Главная / Рефераты / Рефераты по биологии

Реферат: Система HLA и инфекционные заболевания

Notice: Undefined variable: ref_img in /home/area7ru/area7.ru/docs/referat.php on line 323

Содержание.
Введение

1. Строение главного комплекса гистосовместимости HLA.

1.1. Сведения о строении комплекса гистосовместимости HLA.

1.2. Структура антигенов HLA.

1.3. Методы исследований антигенов.

1.4. Биологическая роль системы HLA.

2. Система HLA и инфекционные заболевания.

2.1. Теории и гипотезы, объясняющие механизмы ассоциации системы HLA с заболеваниями.

2.2. Основные методы изучения связи между антигенами HLA и различными заболеваниями.

2.3. Инфекционные заболевания.

Заключение.
Список сокращений.
HLA - Human Leukocyte Antigen

ОРВИ – острые респираторные вирусные инфекции

ОСЛ – острый стенозирующий ларингит

ОСЛТ – острый стенозирующий ларинготрахеит

ОСЛТБ – острый стенозирующий ларинготрахеобронхит

РНК – рибонуклеиновая кислота

Н-2 – система антигенов гистосовместимости у мышей

Ir – Immune response – гены иммунного ответа

HBsAg – антиген-возбудитель гепатита В
Введение.
Развитие медицины на некотором этапе показало зависимость процессов, протекающих в организме от особенностей генетического строения. Как выяснилось, закономерность этих процессов заложена в структуре молекулы ДНК. Изучая такие закономерности, можно прогнозировать заболевания, определять риск и предрасположенность к данному заболеванию, разрабатывать профилактические мероприятия. Весьма распространенными заболеваниями являются инфекционные, поэтому их изучение имеет значительное практическое применение. В данной работе изучается зависимость наличия тех или иных совокупностей генов и ряда инфекционных заболеваний.
Открытие и исследование системы гистосовместимости человека HLA (Human Leukocyte Antigen – человеческий антиген лейкоцитов) является одним из важнейших достижений медицины и биологии ХХ века. Знания в этой области накапливаются чрезвычайно быстро. Так, первый антиген системы HLA-MAK – был открыт в 1954 г. Доссе, а в настоящее время уже установлено более 100 антигенов. Система HLA является одной из наиболее изученных среди сложных генетических систем человека. Столь быстрые темпы накопления знаний обусловлены значением изучения данной системы для решения таких важных проблем медицины, как трансплантация органов и тканей, борьба с онкологическими и аутоиммунными заболеваниями.
В последние годы было установлено, что система гистосовместимости принимает непосредственное участие в регуляции иммунного ответа, и сами гены иммунного ответа входят в состав этой системы или тесно связаны с нею. Сформировалось также представление о роли антигенов системы HLA в развитии кооперативного иммунного ответа и поддержании иммунологического гомеостаза в целом. [1]
1. Строение главного комплекса гистосовместимости HLA.
1.1 Сведения о строении комплекса гистосовместимости HLA.
Методом хромосомной гибридизации установлено, что система HLA локализуется на коротком плече 6 аутосомной хромосомы человека[27].
Схематически строение системы HLA представлено на рис.1. Размер комплекса HLA составляет 2 сантиморгана ( единицы рекомбинации). Линейная последовательность и расстояние между локусами представлены в kb (тысячах пар нуклеотидных последовательностей).
Молекулярные классы HLA-региона – молекулы, кодируемые HLA-областью, разделены на три класса: I, II и III. Молекулы I класса – HLA-A, HLA-B и HLA-C – кодируются тремя отдельными парами генных локусов. Антигены I класса, впервые найденные на лейкоцитах (отсюда термин HLA), экспрессируются (синтезируются и выводятся на клеточную поверхность) почти во всех тканях (продукт четвертого локуса I класса, HLA-G, экспрессируется только в трофобласте). Молекулы I класса играют важную роль при распознавании антигена цитотоксическими T-клетками (CD8). Молекулы II класса кодируются тремя или более генными локусами (DR, DP и DQ). HLA-DR антигены известны также как Ia антигены по аналогии с антигенами иммунного ответа у мышей.
В последнее время особое внимание исследователей привлекает область HLA-D, так как, по-видимому, именно эта область включает гены иммунного ответа человека (IR - гены), и, возможно, супрессивный ген (IS- ген).
В 6 хромосоме между генами I и II классов находятся гены, кодирующие молекулы III класса (которые включают факторы комплемента 2, 4a и 4b) и цитокины TNF? и TNF?. [2]
Структура комплекса HLA является довольно компактной, чем и объясняется относительно редкая частота рекомбинаций. В комплексе HLA содержится около 105-106 генов, т.е. приблизительно 1/1000 общего генофонда человека. [1]
1.2 Структура антигенов HLA.
Продуктами системы HLA являются антигены I и II классов. К I классу относят антигены HLA локусов A, B, C, а ко II – продукты области HLA-D. Это деление основано на различии в их биохимическом строении, а, следовательно, и на функциональных свойствах.
нтигены I класса явяются мембранными гликопротеинами, состоящими из двух частей: глигозилированной полипептидной тяжелой цепи (см.рис.2) с молекулярной массой 44000 и ?2-микроглобулина с молекулярной массой 12000. Молекулы HLA II класса также являются гликопротеинами (см. рис.3), но состоят из двух нековалентно соединенных цепей ??и?? с молекулярной массой 34000 и 29000 соответственно. [3]
Антигены I класса содержатся почти на всех клетках органов и тканей организма, включая тромбоциты и стволовые гемопоэтические клетки. Антигены II класса имеют более ограниченное распространение, они выражены преимущественно на макрофагах, В-лимфоцитах, активированных Т-клетках и клетках-предшественниках гемопоэза [6, 7]
1.3 Методы исследований антигенов.
Определение лекоцитарных антигенов в настоящее время осуществляется в основном с помощью микролимфоцитотоксического теста с использованием специальных антисывороток к антигенам HLA. Клинически необходимая достоверность идентификации антигенов требует, чтобы определение каждого антигена проводилось «батареей» анти- HLA- сывороток. Источниками антисывороток к антигенам системы HLA могут являться: 1) Женщины, проходящие естественную иммунизацию антигенами плода в период беременности; 2) Волонтёры, подвергавшиеся направленной искусственной иммунизации тканями с определённой антигенной специфичностью; 3) Лица, получавшие по разным причинам многочисленные гемотрансфузии.[1]
1.4Биологическая роль системы HLA.
HLA выполняет в организме важные биологические функции. Первоначально полагали, что HLA имеет лишь непосредственное отношение к трансплантации органов и тканей. Действительно, накопленные данные по трансплантации аллогенной почки и других органов с учётом антигенов гистосовместимости дают основание считать этот комплекс главным в развитии трансплантационных реакций [7,8,9]
Дальнейшие исследования убедительно показали, что биологическая роль HLA гораздо шире. Начиная с 1975 года, получены важные данные о связи системы HLA с возникновением и течением различных заболеваний. С помощью HLA-типирования удалось подтвердить общность некоторых расстройств или по-новому подойти к вопросу их классификации. Сделан важный вывод, что в организме человека имеются различные группы антигенов HLA ассоциируемых с заболеваниями. Одни из них связаны с резистентностью или, наоборот, с восприимчивостью, а также со сроками возникновения болезней, другие с остротой их течения и, наконец, третьи – с продолжительностью жизни больных.[10,11,12]
2. Система HLA и инфекционные заболевания.
Проблема определения генетических признаков восприимчивости к заболеваниям является одной из ведущих в современной иммунологии и иммуногенетике. Усилия исследователей, осуществляющих поиски в этом направлении, увенчались успехом прежде всего благодаря открытию генов так называемого «иммунного ответа» и тканевой совместимости. Исключительный полиморфизм системы HLA наводит на мысль о её роли как своеобразного механизма защиты от чужеродных агентов в организме, в том числе микробного и вирусного происхождения. Вот почему с появлением типирующих сывороток начался интенсивный поиск взаимосвязей между антигенами HLA и болезнями. К этому времени были сформулированы гипотезы, объясняющие механизмы возможной ассоциации системы HLA с заболеваниями, связь генов HLA с другими генами, в частности с генами иммунного ответа. [1]
2.1. Теории и гипотезы, объясняющие механизмы ассоциации системы HLA с заболеваниями.
Рецепторная теория. Согласно этой теории, антигены HLA могут быть своеобразными рецепторами для патогенных вирусов, к которым они могут прикрепляться и повреждать клетку. Моделью для проверки этой гипотезы послужило действие вируса на нормальные фибробласты и соматические гибридные клетки. Известно, что при соматической гибридизации клеток человек – мышь происходит постепенная утрата хромосом клеток человека, в частности хромосомы С6, на которой расположены гены HLA. Исходные фибропласты человека чувствительны к полиовирусу II, Коксаки В3 и вирусу Эхо, а клетки мышей резистентны к ним. После скрещивания клеток репликация вируса имела место как до утраты антигенов HLA, так и после неё. Ещё одним фактом, противоречащим рецепторной теории, является то, что некоторые вирусы, например вирусы кори, могу вызвать заболевание практически у любого человека. Эти данные свидетельствуют о том, что антигены системы HLA не являются рецепторами для вирусов.
Теория молекулярной мимикрии. Микроорганизмы в процессе эволюции приобретаютв структуре своих оболочек детерминанты, имеющие молекулярное сходство с тканевыми антигенами человека, что приводит к снижению иммунологического ответа макроорганизма на воздействие микроба или вируса. В результате последние могут беспрепятственно проникать внутрь организма и вызывать патогенное действие. Способность возбудителя болезни маскироваться под антигены макроорганизма получила название антигенной, или молекулярной, мимикрии. С целью установления перекрестно-реагирующих антигенов были изучены различные виды микробов. Специальными тонкими серологическими методами удалось установить, что некоторые микробы, например клебсиеллы, снижают титр специфической активности сывороток против антигена HLA-В27.
Если придерживаться теории мимикрии, то можно говорить о доминантном характере наследования генов, ответственных за восприимчивость к болезни. Семейные исследования подтверждают это.
Модификация антигенов HLA вирусами. Полагают, что в определённых условиях вирус способен модифицировать, т.е. изменять, антигены HLA. В результате повышается чувствительность клетки к токсину или неопластическим изменениям. Вследствие модификации антигенные структуры HLA могут подвергаться действию иммунокомпетентных клеток хозяина, т.е. не распознавать их как свои собственные, что наблюдается при включении вирусного генома на уровне гена HLA или его действия на РНК. Данное явление может иметь место лишь при избирательной локализации вируса в тканях, например вируса гепатита В в печени. Эту гипотезу пока нельзя отвергнуть, но и доказать не представляется возможным.
Связь генов HLA с генами иммунного ответа. В исследованиях, проведённых на мышах, было показано, что гены системы Н-2 (аналогично системе HLA у человека) сцеплены с генами иммунного ответа. Гены этой области контролируют способность индивидуума к развитию иммунного ответа на воздействие различных искусственных и естественных антигенов. Причём этот ответ очень чётко коррелирует с Н-2 гаплотипами. Линии мышей с гаплотипом Н-2b оказались способными давать активный иммунный ответ на искусственный полипептид, в то время как у животных с гаплотипом Н-2k отмечен низкий уровень ответа. Возникает вопрос: детерминируют ли гены Н-2 иммунный ответ сами или это зависит от других генов, сцепленных с ними? В результате тонких генетических экспериментов было установлено, что система Н-2 прямо не отвечает за развитие иммунного ответа. Оказалось, что у мышей это свойство присуще генам, расположенным в области Ir вблизи Н-2.
Результаты исследований, полученных в эксперименте на животных, можно перенести на человека лишь по аналогии, поскольку у человека гены иммунного ответа пока не обнаружены, хотя и имеются косвенные доказательства этого. Для выявления Ir-генов у человека был использован сибс-метод [11]. Рассуждения авторов были основаны на том, что при введении вакцин идентичным по HLA сибсам должен чаще всего наблюдаться иммунный ответ одинаковой силы. Это позволило бы доказать, что Ir-гены находятся на той же хромосоме, что и антигены системы HLA. Однако подтверждение было получено лишь при введении вакцины против вируса кори, в то время как при иммунизации другими вакцинами четкой закономерности не было установлено.
Доказательства сцепления генов иммунного ответа с антигенами HLA и их роли в детерминировании чувствительности к болезни были получены при исследовании больных аллергией [12]. Была обнаружена высокая степень корреляции между антигенами HLA-В7, Bw22, В40 и и27, относящимся к одной перекрёстно-реагирующей группе, и аллергическими заболеванием, при котором гиперчувствительность проявляется как повышенное образование анти-IgE-антител.
Связь HLA с антигенами эмбриональной дифференцировки. Исследование комплекса гистосовместимости мышей Н-2 показало, что гены, контролирующие эмбриональную дифференцировку и органогенез, расположены очень близко к ним и, следовательно, находятся в состоянии неравновесного сцепления с Н-2. Эта генетическая область обозначена символом Т/t. Молекулярная масса и структура продуктов генов этой области очень сходны с HLA. Теоретически возможно, что некоторые болезни могут возникать вследствие нарушения эмбриогенеза, контролируемого T/t. В результате этого аллели, сцепленные с антигенами HLA, будут отражать различия в их распределении. Примером является взаимосвязь между HLA-Dw7 и тестикулярной тератокарциномой. Комплекс T/t контролирует выраженность эмбрионального антигена F9, который выявляется на тератокарциноме мышей и человека.
Таким образом, ни одна из рассмотренных теорий не может в достаточной мере объяснить связь антигенов HLA с заболеваниями. На мой взгляд, наиболее интересной является теория молекулярной мимикрии.
2.2.Основные методы изучения связи между антигенами HLA и различными заболеваниями.
сновными методами изучения связи между антигенами системы HLA и различными заболеваниями являются популяционный и семейный анализ.
Популяционный анализ позволяет выявить частоту распространения гена в определённой популяции, рассчитать частоту гаплотипов, фенотипов в пределах локуса, а также степень неравновесного сцепления, т.е. гаметную ассоциацию, между генами разных локусов, расположенных на одной и той же хромосоме.
Популяционный анализ связи антигенов HLA с заболеваниями обычно проводят путём типирования групп здоровых лиц и больных с чётко установленной нозологической формой и последующего сравнения генных частот или частот антигенов.
Семейный анализ даёт возможность выявить или отвергнуть наследственную предрасположенность к тому или иному заболеванию, установить гаплотипы больных, показать связь генов HLA друг с другом или другими генами, изучить частоту рекомбинаций и характер наследования генов, ответственных за восприимчивость к заболеванию, а также исследовать характер передачи генов от родителей к больным и здоровым сибсам (сегрегационный анализ).
О наличии наследственной предрасположенности к заболеванию судят по увеличению случаев болезни в родословных и семьях, а также по выявлению у больных родственников одного и того же генетического маркера. Генетические маркеры одного и того же заболевания в различных семьях могут быть различными.
Гаплотипы больных исследуют на основании данных тканевого типирования обоих родителей и сибсов. При наличии у родителей гомозиготности по 1–2 антигенам или общности антигенов HLA установить гаплотипы иногда не представляется возможным.[1]
L. Lamm [29] выявляет два вида связи HLA с заболеваниями: генетическая детерминированность (сцепленность) и генетическая ассоциация. В первом случае «патологический ген имеет истинное сцепление с HLA комплексом, то есть локализуется на той же хромосоме, что и гены HLA комплекса. Чаще всего связь HLA и заболеваний проявляется в форме ассоциаций: сильны, умеренно выраженные, слабоположительные, слабонегативные, отчётливо негативные, резко негативные. В этих случаях можно говорить лишь о предрасположенности к патологии. Причём один и тот же ген может иметь сильную связь с одним заболеванием и слабую связь с другим.[27]
Установлена большая группа болезней, в определённой степени ассоциированных с отдельными антигенами и гаплотипами (набором антигенов). Кроме того, выявлены популяционные и этнические особенности ассоциаций HLA комплекса с заболеваниями [30]. Результаты исследования распространения HLA-антигенов в различных популяциях позволили выделить основные моменты, характеризующие человечество как в целом, так и отдельные человеческие расы. Было показано, что для основных популяций, населяющих землю, антигены гистосовместимости являются общими (за редким исключением). В то же время установлено, что антигены, представленные во всех расах, имеют для определённых этнических групп различную фенотипическую частоту. Указанные положения позволяют сделать важный для иммуногенетики вывод о необходимости проведения исследований по изучению ассоциаций между HLA-системой и различными патологическими состояниями в рамках определённой популяции.
2.4. Инфекционные заболевания.
При проведении массовой вакцинации населения было отмечено, что ответная реакция у разных людей различна: у одних вырабатывается стойкий иммунитет, у других он менее выражен. В связи с этим исследователей заинтересовал вопрос о зависимости между характером ответной реакции организма на вводимый антиген и фенотипом HLA. Спенсер с соавторами [13] установили, что при иммунизации живой вакциной вируса гриппа титр антител при наличии антигена HLA-Bw16 был значительно ниже, чет при отсутствии такового. Только у 5% обследуемых с антигеном HLA-Bw16 титр антивирусных антител был сравнительно высоким. В отсутствие этого антигена высокий титр наблюдался у 32% лиц.

При исследовании влияния вируса Эпштейна-Барра на гуморальный иммунитет было установлено, что высокий уровень антител к этому вирусу наблюдался у 95% лиц с антигеном HLA-А10 [14]. Следует отметить, что это очень высокая степень корреляции антигена HLA с вирусной инфекцией.
В меньшей степени освещён вопрос о корреляции антигенов HLA с иммунным ответом при воздействии микробов или их антигенов. Иммунная ответная реакция организма на введение вирусных и микробных агентов контролируется генетически и в определённой мере связана с фенотипом HLA. Можно предположить, что степень активности инфекционного процесса в организме также будет подчинена этому правилу.
Необходимо отметить, что связь антигенов HLA с инфекционными заболеваниями изучена ещё не достаточно. Имеются сведения об ограниченном числе заболеваний, к которым следует отнести лепру, туберкулёз, сывороточный гепатит и др.
Де Фриc с соавт. [15] изучали лепру методом семейного анализа. В каждой семье типировали обоих родителей двух больных и двух здоровых сибсов. Причём здоровые сибсы были старше больных. Проведённые исследования позволили выявить значительно больше гаплотипов у больных, чем у здоровых сибсов.
Оригинальный подход к изучению связи антигенов HLA с возникновением инфекционных заболеваний применил де Фрис с соавт. [31] . Авторы типировали европейскую популяцию голландцев, переселившихся более 200 лет назад на другой континент в Суринам. Как известно, после переселения большая часть из них заболела брюшным тифом или жёлтой лихорадкой и погибла. В популяции голландцев, которая населяет эту область в настоящее время, выявлено значительное увеличение частоты встречаемости антигенов HLA-B13, B17, Bw38, Bw50, а так же антигена HLA-Aw30, который тесно сцеплен с антигенами HLA-B13 и HLA-B17. Низкая частота встречаемости характерна для антигенов HLA-B7 и HLA-B12. Авторы провели сравнение данной популяции с основной популяцией в Голландии. Расчёт разницы между наблюдаемой генной частотой в основной и исследуемой популяциях проводили по специальной формуле. В результате было выдвинуто предположение, что лица, у которых в фенотипе содержались антигены HLA-B7 и HLA-B12, были наиболее восприимчивы к тифозной бацилле или вирусу жёлтой лихорадки. Наоборот, с антигенами HLA-B13, B17 и Bw38 ассоциировалась резистентность к этим возбудителям болезней[1].
При изучении связи антигенов HLA с менингококковой инфекцией было обследовано 50 детей, перенесших менингит в разное в момент исследования время [16]. Параллельно типировали 50 детей менингококкцемией и 28 с менингококковым назофарингитом. Проведённые серологические исследования показали отклонения в распределении некоторых антигенов HLA по сравнению с контрольной группой. Характерным для всех вариантов болезни, вызванной менингококком, было возрастание частоты встречаемости антигена локуса В - HLA-Bw16. При изолированном менингите с повышенной частотой встречался также антиген HLA-В12: 34% по сравнению с 13.3% в контрольной группе (табл.1).
Частота встречаемости антигена HLA-B8 особенно при менингококкцемии и назофаренгите оказалась резко пониженной. Так, антиген HLA-B8 не был обнаружен при назофренгите, а при менингококкцемии частота его составляла 2% ( в контроле – 16,1%)
Следовательно, восприимчивость к менингококку ассоциирована с антигеном HLA-Bw16. Заболевание в тяжёлой форме чаще возникало у лиц с антигеном HLA-B12. Вероятно, с этим антигеном связан характер ответной реакции организма, в результате чего наблюдается острая клиническая картина болезни. С антигеном HLA-B8, по-видимому, ассоциирована резистентность к менингококку.

Вирусный гепатит В – заболевание инфекционного характера, возбудителем которого является специфический вирус НВs.
Клиническое течение гепатита В отличается разнообразием симптомов и остротой процесса. Клинические варианты этого заболевания в определённой мере зависят от количества поступившего в организм возбудителя. В частности, бессимптомное носительство вируса гепатита В наблюдается при энтеральном заражении, при котором в организм обычно поступает относительно небольшая доза вируса. Однако большое значение в развитии болезни, по-видимому, имеет ге...

ВНИМАНИЕ!
Текст просматриваемого вами реферата (доклада, курсовой) урезан на треть (33%)!

Чтобы просматривать этот и другие рефераты полностью, авторизуйтесь на сайте:

Простая ссылка на эту работу:

Ссылка для размещения на форуме:

HTML-гиперссылка:

Добавлено: 2011.07.31
Просмотров: 1297

Notice: Undefined offset: 1 in /home/area7ru/area7.ru/docs/linkmanager/links.php on line 21

При использовании материалов сайта, активная ссылка на AREA7.RU обязательная!