Главная / Рефераты / Рефераты по медицине

Курсовая: Моксифлоксацин – фторхинолон нового поколения с широким спектром активности


Моксифлоксацин – фторхинолон нового поколения с широким спектром активности 

(Обзор литературы)

Л.С. Страчунский, В.А. Кречиков, НИИ антимикробной химиотерапии, Смоленск, Россия
Моксифлоксацин – новый 8-метоксихинолон широкого спектра действия с высокой активностью в отношении грам(+) и грам(-) аэробной микрофлоры, анаэробов и внутриклеточных возбудителей. Он обладает также активностью против микроорганизмов, резистентных к другим классам антибактериальных препаратов, включая макролидо- и пенициллинорезистентные пневмококки и b-лактамазопродуцирующие штаммы Haemophilus influenzae. В контролируемых клинических исследованиях были продемонстрированы высокая эффективность и безопасность моксифлоксацина при внебольничной пневмонии, обострениях хронического бронхита, синусите, инфекциях кожи, мягких тканей, органов малого таза.

Введение

Когда появились первые хинолоны, никто не ожидал, что их ждет такое блестящее будущее: из небольшой группы препаратов, использовавшихся для лечения инфекций мочевыводящих путей (МВП), они превратились в один из доминирующих классов антибиотиков.
На протяжении более 20 лет налидиксовая кислота и ее производные использовались только для лечения инфекций МВП. Вторая волна развития хинолонов связана с появлением фторированных соединений с гораздо более высокой активностью в отношении широкого спектра грамотрицательных микроорганизмов, некоторых грамположительных возбудителей (Staphylococcus aureus), улучшенной фармакокинетикой, появлением форм для парентерального введения и вследствие этого расширением показаний для применения.
«Золотым стандартом» хинолонов II поколения стал ципрофлоксацин, который с большим успехом используется для лечения многих инфекций. К недостаткам препаратов этого поколения следует отнести низкую активность в отношении пневмококков, хламидий, микоплазм и анаэробов. Эти недостатки преодолены при разработке новых фторхинолонов III–IV поколений  (табл.1). Одним из первых препаратов этой группы был левофлоксацин, активность которого против пневмококков и атипичных возбудителей превосходила предыдущие фторхинолоны.
Таблица 1. Классификация хинолонов/фторхинолонов  [1, c дополнениями]
Поколение
Препараты
Спектр активности
I - нефторированные хинолоны
Налидиксовая кислота Оксолиновая кислота Пипемидовая кислота
В основном грам (-) микрофлора (семейство Enterobacteriaceae)
II - "грамотрицательные" фторхинолоны
Норфлоксацин Ципрофлоксацин Пефлоксацин Офлоксацин  Ломефлоксацин
Грам (-) микрофлора, S.aureus, низкая активность против Streptococcus pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae, Chlamydophila pneumoniae
III - "респираторные" фторхинолоны
Левофлоксацин Спарфлоксацин Темафлоксацин *
Активность против Streptococcus pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae, Chlamydophila pneumoniae
IV - "респираторные" + "антианаэробные" фторхинолоны
Тровафлоксацин * Клинафлоксацин * Моксифлоксацин Гемифлоксацин ** BMS-284756 **
Активность против Streptococcus pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae, Chlamydophila pneumoniae, анаэробов
* Отозван с рынка. ** На стадии клинических испытаний.
Дальнейшие модификации химической структуры привели к появлению соединений, активных и в отношении анаэробов. Однако многие из вновь разработанных препаратов не достигли пациентов или были быстро отозваны с рынка вследствие развития тяжелых нежелательных реакций. Одним из новых препаратов, который стал успешно применяться, явился моксифлоксацин – представитель IV поколения фторхинолонов.
Наиболее важными в молекуле фторхинолонов, отвечающими за их антимикробные свойства, являются группы, занимающие позиции 1, 7 и 8. Циклопропиловая группа в положении 1 обеспечивает активность против грамотрицательных микроорганизмов  (рис.1). Присоединение дополнительного кольца в позиции 7 придает высокую активность по отношению к грамположительной микрофлоре, включая пневмококки. Добавление в структуру молекулы метоксигруппы в положении 8 привело к повышению активности в отношении анаэробов без увеличения риска потенциальной фототоксичности  [3].
 1-Циклопропил-7[(S,S)-2,8-диаза-бицикло(4.3.0)-8-ил]-фтор-  1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолонкарбоновой кислоты гидрохлорид
Рис. 1. Химическая структура моксифлоксацина  [2]

Механизм действия

Моксифлоксацин, как и все фторхинолоны, действует бактерицидно благодаря ингибированию ферментов класса топоизомераз – ДНК-гиразы (топоизомеразы II) и топоизомеразы IV  (рис.2). Эти ферменты выполняют строго определенные функции в процессе формирования пространственной структуры молекулы ДНК при ее репликации: ДНК-гираза катализирует расплетение (отрицательную суперспирализацию) нитей ДНК, а топоизомераза IV участвует в разъединении (декатенации) ковалентно-замкнутых кольцевых молекул ДНК. Ингибирование этих ферментов нарушает процессы роста и деления бактериальной клетки, что приводит к ее гибели.
Основной мишенью моксифлоксацина в грамположительных микроорганизмах преимущественно является топоизомераза IV, а в грамотрицательных – ДНК-гираза  [4].

Рис. 2. Механизм действия моксифлоксацина

Механизмы резистентности

Развитие резистентности связано с мутациями в генах gyrA и gyrB (кодируют ДНК-гиразу), parC (grlA) и parE (grlB) – кодируют топоизомеразу IV, а также в гене norA (кодирует мембранные белки, которые участвуют в активном выбросе – эффлюксе – фторхинолонов из клетки)  [5]. Высокий уровень резистентности возникает вследствие сочетания этих механизмов  [6].
Мутации, возникающие в генах gyrA, gyrB, parC и parE, значительно меньше влияют на активность моксифлоксацина, чем других фторхинолонов. Например, мутации у S.aureus в генах, кодирующих топоизомеразы, меньше снижают активность моксифлоксацина, чем ципрофлоксацина, офлоксацина, левофлоксацина, спарфлоксацина.
У Escherichia coli двойная мутация гена gyrA приводит к снижению IC50 1 норфлоксацина, ципрофлоксацина и спарфлоксацина по сравнению с таковой у немутировавшего типа более чем в 500 раз, в то время как для моксифлоксацина этот показатель не превышает 12 раз  [7,8].
Эффлюкс (мутация в гене norA) значительно меньше влияет на активность гидрофобных препаратов, таких, как моксифлоксацин, по сравнению с таковой у гидрофильных препаратов, например у ципрофлоксацина  [7].
При применении моксифлоксацина вероятность развития резистентности у грамположительных микроорганизмов, возможно, ниже, чем при применении других фторхинолонов, что связано с его высоким сродством как к топоизомеразе IV, так и к ДНК-гиразе [5, 8].
1 В данной работе степень влияния мутаций gyrA и parC на чувствительность E.coli к фторхинолонам оценивалось как IC50–концентрация фторхинолона, подавляющая активность фермента на 50%.

Спектр активности

Моксифлоксацин обладает высокой активностью против грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов (включая микроорганизмы, устойчивые к другим классам антибиотиков), анаэробов и атипичных возбудителей.

Грамположительные микроорганизмы

Streptococcus pneumoniae
Моксифлоксацин высокоактивен в отношении S.pneumoniae. По данным одного из самых больших исследований  [9], включавшем 5640 штаммов, 99,8% из них были чувствительны к препарату, 0,1% – умеренно резистентны, 0,1% – резистентны; МПК90 составила 0,25мг/л  (табл.2). Моксифлоксацин обладает также высокой активностью в отношении полирезистентных пневмококков: МПК90 моксифлоксацина для 138 штаммов, устойчивых к пенициллину, эритромицину и тетрациклину, составила 0,5мг/л  [14].
Таблица 2. Активность моксифлоксацина invitro против S.pneumoniae, мг/л
Авторы [ссылка]
S.pneumoniae
Диапазон МПК
МПК50
МПК90
M.Jones etal.  [9]
Пен-Ч (n=3603)
<0,002-2,0
НД *
0,25
Пен-УР (n=1267)
<0,002-4,0
НД *
0,25
Пен-Р (n=770)
0,01-4,0
НД *
0,25
J.Blondeau etal.  [11]
Пен-Ч (n=501)
0,031-2,0
0,125
0,25
Пен-УР (n=109)
0,031-0,125
0,125
0,25
Пен-Р (n=11)
0,125-1,0
0,125
0,25
E.Losa etal.  [12]
Пен-Ч (n=107)
0,03-0,25
0,12
0,25
Пен-УР (n=80)
0,03-0,25
0,12
0,12
Пен-Р (n=76)
0,03-2,0
0,12
0,25
A.Buxbaum etal.  [13]
Пен-Ч (n=1317)
0,01-0,5
0,125
0,25
Пен-УР (n=40)
0,01-0,5
0,125
0,25
Пен-Р (n=28)
0,01-0,5
0,125
0,25
Сидоренко и соавт.  [14]
Все штаммы (n=190)
0,064-0,5
0,125
0,25
Пневмококки:
Пен-Ч – пенициллиночувствительные;  Пен-УР – умеренно-резистентные к пенициллину;  Пен-Р – пенициллинорезистентные.
* НД – нет данных.
По активности в отношении пневмококка моксифлоксацин превосходит другие фторхинолоны (за исключением ситафлоксацина и гемифлоксацина): он в 2 раза активнее спарфлоксацина  [9] и гатифлоксацина  [15], в 4–8 раз – левофлоксацина [ 9, 12], в 8 раз – ципрофлоксацина и офлоксацина  [12].
По сравнению с b-лактамами и макролидами активность моксифлоксацина в отношении полирезистентных S.pneumoniae значительно выше  (табл.3)  [9].
Таблица 3. Сравнительная активность моксифлоксацина in vitro против S.pneumoniae, мг/л (n=5640)  [9]
Антибиотик
Пен-Ч
Пен-Р
Диапазон МПК
МПК90
Диапазон МПК
МПК90
Моксифлоксацин
<0,002-2
0,25
0,01-4
0,25
Пенициллин
<0,03-0,06
0,06
2->8
4
Амоксициллин/клавуланат
<0,01-0,5
0,03
0,25->16
4
Цефуроксим
<0,12-1
<0,12
<0,12-64
8
Цефтриаксон
<0,01-0,5
<0,06
<0,01-8
2
Эритромицин
<0,03->4
0,03
<0,03->4
4
Азитромицин
<0,03->4
0,06
<0,03->4
>4
Кларитромицин
<0,01->32
0,03
<0,01->32
>32
Пневмококки:
Пен-Ч – пенициллиночувствительные;  Пен-Р – пенициллинорезистентные.
Streptococcus pyogenes
Значение МПК90 моксифлоксацина для S.pyogenes (b-гемолитический стрептококк группыА) составляет 0,06–0,25 мг/л. Моксифлоксацин в 2–4 раза активнее офлоксацина, ципрофлоксацина и левофлоксацина, обладает одинаковой активностью с гатифлоксацином  [16,17]. Наличие резистентности к макролидам не влияет на активность моксифлоксацина  [17].
Staphylococcus aureus
Для метициллиночувствительных S.aureus (MSSA) МПК90 моксифлоксацина находится в диапазоне 0,06–0,125 мг/л, в то время как для метициллинорезистентных штаммов (MRSA) МПК90, по данным разных авторов, значительно различается – от 0,06 до 8мг/л  [18]. По российским данным, МПК90 моксифлоксацина для MRSA составила 0,125 мг/л, а диапазон МПК – 0,015–2 мг/л  [19].
Моксифлоксацин в 8 раз активнее ципрофлоксацина и в 2–4 раза – левофлоксацина против MSSA [ 16,  18]. По данным M.Jones и соавт., моксифлоксацин является одним из самых активных в отношении стафилококков фторхинолоном: МПК90 моксифлоксацина для MRSA, резистентных к ципрофлоксацину, составила 2мг/л, что было равно МПК90 ванкомицина  [18].
Грамотрицательные микроорганизмы  (табл.4)
Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis
Моксифлоксацин имеет очень высокую активность в отношении H.influenzae и M.catarrhalis, включая штаммы, резистентные к аминопенициллинам, вследствие продукции b-лактамаз.
Escherichia coli
Как и все другие фторхинолоны, моксифлоксацин обладает высокой активностью по отношению к E.coli, при этом несколько уступая ципрофлоксацину, что, однако, не имеет клинического значения  [20,21].
Klebsiella spp.
Моксифлоксацин более активен, чем b-лактамные антибиотики (амоксициллин/клавуланат, цефуроксим), близок по активности к офлоксацину и незначительно уступает ципрофлоксацину  [20,21]. На штаммы E.coli и K.pneumoniae, продуцирующие ESBL и резистентные к ципрофлоксацину, моксифлоксацин не действует  [22].
Neisseria gonorrhoeae
Для моксифлоксацина характерна очень высокая активность против N.gonorrhoeae, которая несколько ниже, чем у ципрофлоксацина  [21].
Pseudomonas aeruginosa
Моксифлоксацин уступает ципрофлоксацину по активности против синегнойной палочки. МПК90 моксифлоксацина, по данным разных авторов, находится в диапазоне от 8 до 32 мг/л и более, а МПК90 ципрофлоксацина – от 0,5 до 16мг/л [ 15, 20, 21].
Таблица 4. Активность моксифлоксацина в отношении аэробных грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов, мг/л
Микроорганизм [ссылка]
Диапазон МПК
МПК90
Грамположительные микроорганизмы
S.pneumoniae  [9]
<0,002-4
0,25
S.pyogenes [ 17, 21]
0,06-0,25
0,25
S.aureus (MSSA) [ 18, 21]
0,03-0,12
0,12
S.aureus (MRSA) [ 18, 19, 21]
<0,06-4
0,06-8,0
Грамотрицательные микроорганизмы
H.influenzae  [9]
<0,002-0,25
0,06
M.catarrhalis  [9]
<0,002-0,5
0,06
E.coli  [20]
0,03-0,5
0,06
Klebsiella spp.  [21]
0,06-4
0,5
N.gonorrhoeae  [21]
0,004-0,125
0,015
P.aeruginosa [ 15, 20, 21]
0,12-64,0
8->32
Внутриклеточные возбудители  (табл.5)
Chlamydia spp.
В отношении C.trachomatis моксифлоксацин превосходит не только эритромицин, азитромицин, доксициклин и ципрофлоксацин, но и офлоксацин, что открывает перспективы для его применения в лечении урогенитальных инфекций.
По активности против C.pneumoniae моксифлоксацин находится на одном уровне с левофлоксацином и более активен по сравнению с ципрофлоксацином.
Mycoplasma pneumoniae
Моксифлоксацин обладает большей активностью, чем тетрациклин (МПК90 = 0,25мг/л), доксициклин, ципрофлоксацин и левофлоксацин, однако уступает кларитромицину и азитромицину  [27,28].
Mycoplasma hominis
По активности против M.hominis моксифлоксацин значительно превосходит доксициклин, кларитромицин, левофлоксацин и ципрофлоксацин [ 28, 30].
Ureaplasma urealyticum
Моксифлоксацин незначительно уступает кларитромицину и проявляет высокую активность как в отношении чувствительных (МПК90 – 0,25 мг/л), так и резистентных к доксициклину штаммов (МПК90 – 0,5 мг/л). Моксифлоксацин активнее доксициклина, эритромицина, ципрофлоксацина и левофлоксацина [ 28, 30].
Legionella spp.
Моксифлоксацин превосходит по активности ципрофлоксацин и такой классический антибиотик для лечения легионеллезной инфекции, как эритромицин, но несколько уступает кларитромицину и рифампицину  [31,32].
Таблица 5. Активность моксифлоксацина в отношении внутриклеточных возбудителей, МПК90, мг/л
Микроорганизм
Мокси- флоксацин
Лево- флоксацин
Ципро- флоксацин
Азитро- мицин
Кларит- ромицин
Эрит- ромицин
Докси- циклин
Ссылка
C.trachomatis
0,06
-
1-2
0,06-0,125
0,015
0,25-0,5
0,25
 21, 24, 26
C.pneumoniae
0,06-1
1
1-2
0,125-0,25
0,06
0,125
0,25
 23, 24, 25
M.pneumoniae
0,063-0,125
0,5
1
Ј0,008
Ј0,008-0,06
-
0,12
 27, 28, 29
M.hominis
0,06
1
4
-
>32
і16
4-16
 28,  30
U.urealiticum
0,25
1
4
-
0,12
8
0,5-1
 28,  30
Legionellaspp.
0,016-0,06
0,016-0,03
0,06
0,5
0,004
0,12-0,5
8
 31,  32
Mycobacterium spp.  (табл.6)
Моксифлоксацин активен в отношении как чувствительных, так и полирезистентных штаммов M.tuberculosis и превосходит ципрофлоксацин, офлоксацин и левофлоксацин. МПК90 моксифлоксацина для полирезистентных штаммов составляет 0,5мг/л  [33,34].
По отношению к атипичным микобактериям (M.kansasii, M.avium-intracellulare) моксифлоксацин превосходит ципрофлоксацин и левофлоксацин  [33].
Таблица 6. Активность моксифлоксацина в отношении микобактерий, МПК90, мг/л
Микроорганизм
Моксифлок- сацин
Ципрофлок- сацин
Офлоксацин
Левофлок- сацин
Изониазид
Ссылка
M.tuberculosis
0,25
0,5
0,5
>0,25
0,1
 33, 34
M.kansasii
0,06
1
-
0,5
-
 33
M.avium-intracellulare
1
4
-
4
-
 33
Анаэробы  (табл.7)
В отличие от фторхинолонов II–III поколений (ципрофлоксацина, офлоксацина, левофлоксацина) моксифлоксацин обладает высокой активностью против анаэробов (как неспорообразующих, так и спорообразующих). По антианаэробной активности моксифлоксацин сравним с имипенемом, метронидазолом и клиндамицином  [35,36].
Таблица 7. Активность моксифлоксацина в отношении анаэробов, мг/л  [35,36]
Микроорганизм
Диапазон МПК
МПК90
Анаэробные грамположительные кокки
0,008-2,0
0,25
Bacteroides fragilis
0,125-2,0
0,5
Fusobacterium spp.
0,032-4,0
1,0
Clostridium perfringens
0,25-0,5
0,5
Clostridium difficile
1,0-2,0
2,0

Постантибиотический эффект

Фторхинолоны обладают выраженным постантибиотическим эффектом (ПАЭ) против грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов, который в среднем равен 2ч.
ПАЭ моксифлоксацина для разных микроорганизмов составляет 1,2–3,1ч при концентрации, равной 4ґМПК, и увеличивается с возрастанием концентрации препарата. Например, ПАЭ для S.pneumoniae равно 2,2ч при концентрации препарата 4ґМПК и возрастает до 2,7ч при его концентрации 10ґМПК  [37].

Фармакокинетика

Всасывание

Моксифлоксацин практически полностью всасывается из желудочно-кишечного тракта при приеме внутрь. Биодоступность составляет от 86  [38] до 91,8%  [39]. При внутривенном введении 400мг в течение 1ч значения максимальной концентрации препарата в плазме (Cmax) и площади под фармакокинетической кривой (ПФК) незначительно больше, чем при приеме 400мг внутрь [ 38, 40].
Максимальная концентрация препарата в плазме (Cmax) в исследовании H.Stass и соавт.  [38,39] составила 2,5мг/л через 2ч после приема внутрь 400мг. В то же время в исследованиях R.Wise и соавт.  [40] и A.Lubasch и соавт.  [41] максимальная концентрация была 4,34–4,98мг/л и достигалась через 1ч. Прием пищи, включая молочные продукты, не влияет на всасывание моксифлоксацина  [42,43].

Распределение

При приеме внутрь моксифлоксацин имеет большой объем распределения (Vd): 3,08–3,55л/кг [ 2,  38] и достигает высоких концентраций в тканях и жидкостях организма: в бронхиальном секрете, альвеолярных макрофагах, тканях верхнечелюстной пазухи и жидкости, покрывающей эпителий бронхов  (табл.8).
Концентрация моксифлоксацина в жидкостях дыхательных путей значительно превышает МПК90 для основных возбудителей респираторных инфекций (табл. 4, 5).
Моксифлоксацин связывается с белками плазмы на 39,4–48%, что несколько выше, чем у ципрофлоксацина (35%) [ 2, 38].
Таблица 8. Концентрация моксифлоксацина в жидкостях и тканях организма *
Локус [ссылка]
Максимальная концентрация (соотношение ткань/плазма)
Концентрация через 24 часа (соотношение ткань/плазма)
Слизистая оболочка верхнечелюстной пазухи  [44]
7,47 мг/кг (1,9)
1,47 мг/кг (2,5)
Бронхиальный секрет  [45]
5,4 мг/кг (1,7)
1,1 мг/кг (2,1)
Альвеолярные макрофаги  [45]
56,7 мг/л (18,6)
35,9 мг/л (70,0)
Жидкость, покрывающая эпителий бронхов  [45]
20,7 мг/л (6,8)
3,6 мг/л (1,4)
* После приема 400 мг препарата внутрь.

Метаболизм

Моксифлоксацин метаболизируется в печени путем конъюгации с образованием двух метаболитов: М1 (ацетилглюкуронид) и М2 (сульфопроизводное моксифлоксацина). М1 имеет высокую степень связывания с белками плазмы (89,5%), а М2 практически не связывается – 4,8%  (рис.3)  [38].

Рис. 3. Метаболизм моксифлоксацина в печени  [38]

Выведение

При однократном приеме 400мг моксифлоксацина внутрь более 96% дозы выводится через почки и желудочно-кишечный тракт, при этом с мочой экскретируется 15,1–35,4% препарата [ 2,  38,  40]. В неизмененном виде через почки выводится 19,4% дозы; метаболита М1 – 2,5% и в виде метаболита М2 – 13,6%. С фекалиями в неизмененном виде выводится 25,4% дозы и 35,5% – в виде метаболита М1.
По данным большинства авторов, период полувыведения составляет 12–13ч, что больше, чем у ципрофлоксацина, офлоксацина и левофлоксацина. Длительный период полувыведения позволяет принимать препарат 1 раз в сутки в отличие от большинства фторхинолонов II поколения [ 2,  38,  40,  41]. Другие фармакокинетические параметры приведены в  табл.9.
Таблица 9. Фармакокинетические свойства моксифлоксацина
Автор [ссылка]
Количество пациентов
Путь введения *
Tmax, ч
Cmax, мг/л
ПФК, мг/(лґч)
Vd, л/кг
CL, л/ч
CLR, л/ч
T1/2, ч
H.Stass, D.Kubitza  [38]
12
Внутрь
2,0
2,50
29,8
3,08
11,6
2,58
15,6
Внутривенно
1,0
3,62
34,6
2,05
11,6
2,61
15,4
R.Wise etal. [40]
8
Внутрь
1,0
4,98
45,49
-
8,87
1,34
8,32
Внутривенно
-
5,09
45,34
-
9,09
1,38
8,17
H.Stass etal. [2]
7
Внутрь
1,50
2,50
26,90
3,55
14,90
3,03
13,1
A.Lubasch etal. [41]
12
Внутрь
1,02
4,34
39,3
-
-
1,83
9,15
* Препарат вводился однократно в дозе 400 мг.
Cmax- максимальная концентрация в плазме, Tmax- время достижения Cmax, ПФК- площадь под фармакокинетической кривой, Vd- объем распределения, CL- клиренс препарата из плазмы; CLR- почечный клиренс, T1/2- период полувыведения.

Влияние возраста, заболеваний печени и почек

У взрослых возраст практически не влияет на фармакокинетические свойства моксифлоксацина, но значения максимальной концентрации препарата в плазме и ПФК несколько выше у пожилых женщин по сравнению с таковыми у молодых и пожилых мужчин  [46].
В отличие от офлоксацина и левофлоксацина при легкой почечной недостаточности – клиренс креатинина >30мл/(мин·1,73 м2) – период полувыведения остается неизменным и составляет 14,5ч  [47]. Однако пока нет достаточной информации о применении моксифлоксацина при клиренсе креатинина <30мл/(мин·1,73м2) или при гемодиализе, поэтому препарат не следует назначать этим категориям пациентов.
У пациентов с легкой и среднетяжелой печеночной недостаточностью (n=8) значения Cmax, ПФК и T1/2 оказались меньше, чем у здоровых добровольцев (n =10): Cmax – 2,55 и 3,02мг/л, ПФК – 25,1 и 32,8мг/(л·ч), T1/2 – 11,7 и 13,4ч соответственно  [48]. В целом пока мало данных о применении моксифлоксацина у пациентов с печеночной недостаточностью.
Как видно из данных  табл.9, нет существенных различий между фармакокинетическими параметрами при приеме моксифлоксацина внутрь и при внутривенном введении. Это позволит при появлении на рынке формы для парентерального введения использовать моксифлоксацин в ступенчатой терапии с ранним переходом на прием препарата внутрь.

Фармакодинамика

В настоящее время все большее внимание уделяется фармакодинамическим свойствам антибиотиков, которые значительно влияют на их эффективность. Считается, что для фторхинолонов условиями эффективности являются значения отношений  [49,50]:
– максимальной концентрации в плазме к МПК (Cmax/МПК) более 10;  – ПФК к МПК (ПФК/МПК) более 100–125 (более 40–50 для S.pneumoniae);  – ПФК к МПК фракции препарата, несвязанной с белками плазмы (ПФК/МПКнесвяз.) более 25–30.
По результатам invitro моделирования с использованием респираторных патогенов, значения ПФК/МПК и ПФК/МПКнесвяз. для моксифлоксацина выше, чем для других фторхинолонов  (табл.10).
Таблица 10. Фармакодинамические свойства моксифлоксацина *  [49]
Антибиотик
Доза
МПК, мг/л
ПФК/МПК
ПФК/МПКнесвяз.
Ципрофлоксацин
500 мг 2 раза всутки
2
10
7
Ципрофлоксацин
750 мг 2 раза всутки
2
14
10
Левофлоксацин
500 мг 1 раза всутки
1
50
35
Моксифлоксацин
400 мг 1 раза всутки
0,25
120
60
* Данные получены в модели in vitro с использованием полирезистентных штаммов S.pneumoniae.

Клиническое применение

Моксифлоксацин изучался при заболеваниях дыхательных путей (внебольничная пневмония, обострение хронического бронхита, острый синусит), инфекциях кожи и мягких тканей, а также при гинекологических инфекциях.

Внебольничная пневмония

Моксифлоксацин привлекает особое внимание при лечении внебольничной пневмонии в связи с его высокой активностью в отношении фактически всех наиболее вероятных возбудителей, включая полирезистентные пневмококки, гемофилы, продуцирующие b-лактамазы, а также внутриклеточные (атипичные) возбудители M.pneumoniae и C.pneumoniae [ 9,  25,  27].
Ни один из других классов антибактериальных препаратов не обладает таким широким спектром активности и способностью преодолевать приобретенную резистентность респираторных патогенов, как новые фторхинолоны. Например, к макролидам в последнее время часто отмечается ассоциированная резистентность: 45% пенициллинорезистентных пневмококков устойчивы к эритромицину  [51], в то время как МПК90 моксифлоксацина для таких штаммов составляет 0,5мг/л  [14].
Хорошие микробиологические характеристики сочетаются с благоприятной фармакокинетикой и фармакодинамикой моксифлоксацина: длительный период полувыведения, обеспечивающий однократный прием, высокие концентрации в тканях бронхов и легких, оптимальные значения показателей ПФК/МПК и ПФК/МПКнесвяз.  [49].
В обзоре приведены данные 3 рандомизированных двойных слепых исследований клинической и бактериологической эффективности моксифлоксацина при внебольничной пневмонии  (табл.11). В 2 исследованиях сравнивали эффективность моксифлоксацина и кларитромицина. По клинической эффективности они были равны – 94–95%  [52,53]. По данным G.Hoffken и соавт., бактериологическая эффективность моксифлоксацина выше 2, чем кларитромицина – 90 и 85% соответственно  [53].
При внебольничной пневмококковой пневмонии клиническая эффективность моксифлоксацина оказалась такой же как у амоксициллина, а у пациентов, у которых был выделен нечувствительный к пенициллину пневмококк, была выше 2 – 89,7 против 82,4%. Частота эрадикации возбудителя составила 89,6 и 84,8%, соответственно  [54].
По данным метаанализа 4 многоцентровых исследований, в которых сравнивали эффективность моксифлоксацина и кларитромицина или амоксициллина, при приеме моксифлоксацина излечение наступало в 91% случаев, а эрадикация возбудителя – в 96% случаев по сравнению с эрадикацией в 86% случаев для амоксициллина и в 90% – для кларитромицина  [55]. МПК моксифлоксацина для пневмококка составила 0,125мг/л вне зависимости от чувствительности к пенициллину или кларитромицину.
2 Данных о статистической значимости различий нет.
Таблица 11. Эффективность моксифлоксацина при лечении внебольничной пневмонии
Автор [ссылка], дизайн
Препараты сравнения
Количество пациентов
Режим дозирования
Курс, дней
Эффективность *, %
Вывод
клини- ческая
бактерио- логическая
C.Fogarty etal.  [52], Р,ДС
Мокси
194
400 мг 1 раз всутки
10
94,8 **
97,1
Мокси= Кларитро
Кларитро
188
500 мг 2 раза всутки
10
94,7 **
96,0
G.Hoffken etal.  [53], Р,ДС
Мокси
180
200 мг 1 раз всутки
10
93,9
90,6
КЭ: Мокси200мг= Мокси400мг= Кларитро БЭ: Мокси200мг= Мокси400мг= Кларитро
Мокси
177
400 мг 1 раз всутки
10
94,4
90,2
Кларитро
174
500 мг 2 раза всутки
10
94,3
85,3
P.Petipretz etal.  [54], Р,ДС
Мокси
177
400 мг 1 раз всутки
10
91,5
89,7
Мокси= Амокс
Амокс
185
1 г 3 раза всутки
10
89,7
82,4
Мокси - моксифлоксацин, Кларитро - кларитромицин, Амокс - амоксициллин, КЭ - клиническая эффективность, БЭ - бактериологическая эффективность, Р - рандомизированное исследование, ДС - двойное слепое исследование. * После окончания лечения. ** Общая эффективность.

Обострение хронического бронхита

При лечении обострения хронического бронхита, вызванного бактериальными возбудителями, в двух рандомизированных двойных слепых исследованиях сравнивали действие моксифлоксацина и кларитромицина  (табл.12). Ни у одного препарата не выявлено преимуществ по клинической эффективности после окончания лечения  [56,57]. Однако следует отметить, что бактериологическая эффективность моксифлоксацина была статистически значимо выше, чем кларитромицина: 91,3 и 68,4% соответственно (95% ДИ 3: 8,5 и 27,7%)  [57].
При терапии моксифлоксацином эрадикация H.influenzae наступала чаще (100%), чем при применении кларитромицина (83%), а частота эрадикации остальных микроорганизмов была одинаковой  [56].
Аналогичная ситуация наблюдалась и в исследовании R.Wilson и соавт.: эрадикация H.influenzae наступала через 14 дней после окончания лечения в 90,9% случаев при приеме моксифлоксацина и в 53,5% – при приеме кларитромицина  [57].
По результатам рандомизированного открытого исследования, моксифлоксацин превосходил по клинической эффективности амоксициллин/клавуланат  (табл.12)  [58]. Частота выздоровления через 7 дней лечения моксифлоксацином была статистически значимо выше, чем при приеме амоксициллина/клавуланата: 96,2 и 91,6% соответственно (95% ДИ 3: 0,4 и 8,7%).
При сравнении действия моксифлоксацина и азитромицина клиническая эффективность обоих препаратов была практически одинаковой – 85 и 81% соответственно. Однако при назначении моксифлоксацина излечение наступало быстрее, чем при лечении азитромицином: к 3-му дню терапии отметили разрешение симптомов 40% пациентов, принимавших моксифлоксацин, и 27% больных (p=0,012), лечившихся азитромицином  (рис.4).
К 3-му дню терапии вернулись к нормальной активности 36% больных, лечившихся моксифлоксацином, и 26% пациентов, принимавших азитромицин  [59].
В исследовании С.DeAbate и соавт. клиническая эффективность моксифлоксацина и азитромицина была одинаковой (88%). Однако частота эрадикации H.influenzae и H.parainfluenzae при приеме моксифлоксацина (97 и 88%) была выше, чем при назначении азитромицина (83 и 62%)  [60].
Как показал метаанализ 4 многоцентровых исследований, в которых сравнивали эффективность лечения обострения хронического бронхита моксифлоксацином и кларитромицином, при приеме моксифлоксацина клиническое излечение наступало в зависимости от превалирующего возбудителя в 92–100% случаев, а эрадикация микроорганизмов – в 96–98%. Эрадикация H.influenzae при приеме моксифлоксацина наступала в 97% случаев против 72% при приеме кларитромицина  [61].
В отличие от многих других антибиотиков моксифлоксацин достаточно принимать один раз в сутки более коротким курсом, что позволяет снизить число дней нетрудоспособности и расходы на лечение.
3 Доверительный интервал.
Таблица 12. Эффективность моксифлоксацина при лечении обострений хронического бронхита
Автор [ссылка], дизайн
Препараты сравнения
Количество пациентов
Режим дозирования
Курс, дней
Эффективность *, %
Вывод
клини- ческая
бактерио- логическая
S.Chodosh etal. [56], Р,ДС
Мокси
143
400 мг 1раз всутки
5
94,1
94,1
Мокси 5дней= Мокси 10дней= Кларитро
Мокси
148
400 мг 1раз всутки
10
94,4
95,2
Кларитро
129
500 мг 2раза всутки
10
95,3
90,6
R.Wilson etal. [57], Р,ДС
Мокси
322
400 мг 1раз всутки
5
94,4
91,3 **
КЭ: Мокси= Кларитро  БЭ: Мокси> Кларитро
Кларитро
327
500 мг 2раза всутки
7
93,8
68,4 **
T.Schaberg etal. [58], Р,О
Мокси
261
400 мг 1 раз всутки
5
96,2 **
-
Мокси> Амокс/клав
Амокс/клав
251
625 мг 3раза всутки
7
91,6 **
S.Kreis etal. [59], Р,О
Мокси
179
400 мг 1раз всутки
5
84,9
-
Мокси= Азитро
Азитро
176
500 мг 1раз всутки 1,  250 мг 1раз всутки вдни 2-5
5
81,3
Мокси - моксифлоксацин, Кларитро - кларитромицин, Амокс/клав - амоксициллин/клавуланат, Азитро - азитромицин, КЭ - клиническая эффективность, БЭ - бактериологическая эффективность, Р - рандомизированное исследование, ДС - двойное слепое исследование, О - открытое исследование. * После окончания лечения. ** Статистически значимо.

Рис. 4. Частота разрешения симптомов обострения хронического бронхита при приеме моксифлоксацина и азитромицина  [59]

Острый синусит

Клиническая и бактериологическая эффективность моксифлоксацина сравнивалась с эффективностью цефуроксима в двух рандомизированных двойных слепых исследованиях  (табл.13). Моксифлоксацин был или равен цефуроксиму  [62], или превосходил его по клинической эффективности: 96,7 и 90,7% соответственно (95% ДИ: 1,5 и 10,6%)  [63]. Бактериологическая эффективность, по данным R.Siegert и соавт., также была статистически значимо выше при приеме моксифлоксацина: 94,5 и 83,5% (95% ДИ: 3,6 и 19,7%)  [63].
Метаанализ 4 многоцентровых исследований, в которых сравнивали эффективность моксифлоксацина и цефуроксима, показал, что при приеме фторхинолона излечение наступало в 79–95% случаев (в среднем – в 91%), а эрадикация микроорганизмов – в 89–100% (в среднем – в 96%). При приеме цефуроксима излечение наступало в 90% случаев, а эрадикация микроорганизмов – в 93%  [64].
Таблица 13. Эффективность моксифлоксацина при лечении острого синусита
Автор [ссылка], дизайн
Препараты сравнения
Количество пациентов
Режим дозирования
Курс, дней
Эффективность *, %
Вывод
клини- ческая
бактерио- логическая
T.Burke etal. [62], Р,ДС
Мокси
223
400 мг 1 раз всутки
10
89,7
-
Мокси= Цефур
Цефур
234
250 мг 2раза всутки
10
89,3
R.Siegert etal. [63], Р
Мокси
211
400 мг 1 раз всутки
7
96,7 **
94,5 **
Мокси> Цефур
Цефур
225
250 мг 2раза всутки
10
90,7 **
83,5 **
Мокси - моксифлоксацин, Цефур - цефуроксим аксетил,  Р - рандомизированное исследование, ДС - двойное слепое исследование. * После окончания лечения. ** Статистически значимо.

Инфекции кожи и мягких тканей

Для лечения неосложненных инфекций кожи и мягких тканей моксифлоксацин применяли по 400мг 1раз в сутки в течение 7 дней. По результатам 3 рандомизированных двойных слепых исследований, моксифлоксацин не уступал по клинической и бактериологической эффективности цефалексину и комбинации цефалексина с метронидазолом  (табл.14)  [65,66,67].
Уменьшение дозы моксифлоксацина до 200мг существенно не влияло на клиническую эффективность: 95,2% при приеме 200мг и 100% при приеме 400мг  [66].
Таблица 14. Эффективность моксифлоксацина при лечении инфекций кожи и мягких тканей
Автор [ссылка], дизайн
Препараты сравнения
Количество пациентов
Режим дозирования
Курс, дней
Эффективность *, %
Вывод
клини-ческая
бактерио-логическая
L.Parish etal. [65], Р,ДС
Мокси
180
400 мг 1 раз всутки
7
90,0
91,2
Мокси= Цефал
Цефал
171
500 мг 3раза всутки
7
90,6
91,2
LealdelRosal etal. [66], Р,ДС
Мокси
21
200 мг 1 раз всутки
5-14
95,2
72,2
Мокси= Цефал
Мокси
22
400 мг 1 раз всутки
5-14
100,0
80,0
Цефал
26
500 мг 3 раза всутки
5-14
88,5
80,0
LealdelRosal etal. [67], Р,ДС
Мокси
191
400 мг 1 раз всутки
5-14
92,7
89,0
Мокси= Цефал± Метро
Цефал± Метро
194
500 мг 3раза всутки  400 мг 3раза всутки
5-14
92,8
93,8
Мокси - моксифлоксацин, Цефал - цефалексин, Метро - метронидазол,  Р - рандомизированное исследование, ДС - двойное слепое исследование.

Гинекологические инфекции

Воспалительные заболевания органов малого таза вызываются разнообразными микроорганизмами. Среди них преобладают возбудители, передаваемые половым путем (N.gonorrhoeae, C.trachomatis), а также аэробы семейства Enterobacteriaceae, стрептококки и анаэробы, входящие в состав нормальной микрофлоры влагалища – Bacteroides spp., Peptostreptococcus spp., G.vaginalis и др. Поэтому препараты для терапии этих инфекций должны обладать высокой активностью в отношении данных микроорганизмов. Благодаря широкому спектру активности моксифлоксацина, включающему большинство возбудителей гинекологических инфекций, он может быть хорошей альтернативой традиционным 2–3-компонентным схемам лечения.
При терапии неосложненных воспалительных заболеваний органов малого таза у женщин моксифлоксацин (400мг 1 раз в сутки, 14 дней) был сравним по клинической эффективности (96,6 и 98,0%) с комбинацией ципрофлоксацина (500мг однократно), доксициклина (100мг 2 раза в сутки) и метронидазола (500мг 3 раза в сутки) в течение 14 дней  [68].
Бактериологическая эффективность моксифлоксацина была выше 4, чем в группе сравнения (92,5 и 88,2% соответственно).
4 Данных о статистической значимости различий нет.

Переносимость и нежелательные реакции

По данным метаанализа 26 клинических исследований, включавших 6178 пациентов, которые принимали моксифлоксацин (400мг), частота нежелательных реакций составила 26% и была сравнимой (23%) с препаратами выбора при лечении этих заболеваний  [69].
Наиболее частыми нежелательными реакциями  (табл.15) были тошнота, диарея (14%) и головокружение (3%).
Таблица 15. Частота нежелательных реакций при приеме моксифлоксацина и других препаратов  [70]
Нежелательная реакция
Мокси-флоксацин –  400мг, n=4370
Все препараты сравнения, n=3415
b-Лактамы, n=1669
Макролиды, n=1166
Другие препараты сравнения *, n=580
Абс. число
%
Абс. число
%
Абс. число
%
Абс. число
%
Абс. число
%
Тошнота
339
7,8
194
5,7
50
3,0
59
5,1
85
14,7
Диарея
258
5,9
157
4,6
73
4,4
54
4,6
30
5,2
Головная боль
87
2,0
67
2,0
22
1,3
21
1,8
24
4,1
Головокружение
127
2,9
37
1,1
15
0,9
10
0,9
12
2,1
Рвота
76
1,7
62
1,8
8
0,5
17
1,5
37
6,4
Боль в животе
86
2,0
57
1,7
18
1,1
21
1,8
18
3,1
Диспепсия
59
1,4
39
1,1
19
1,1
13
1,1
7
1,2
Изменение печеночных тестов
52
1,2
51
1,5
30
1,8
14
1,2
7
1,2
Извращение вкуса
46
1,1
85
2,5
13
0,8<...

ВНИМАНИЕ!
Текст просматриваемого вами реферата (доклада, курсовой) урезан на треть (33%)!

Чтобы просматривать этот и другие рефераты полностью, авторизуйтесь  на сайте:

Ваш id: Пароль:

РЕГИСТРАЦИЯ НА САЙТЕ
Простая ссылка на эту работу:
Ссылка для размещения на форуме:
HTML-гиперссылка:



Добавлено: 2012.06.25
Просмотров: 1613

При использовании материалов сайта, активная ссылка на AREA7.RU обязательная!