Моксифлоксацин – фторхинолон нового поколения с широким спектром активности (Обзор литературы) Л.С. Страчунский, В.А. Кречиков, НИИ антимикробной химиотерапии, Смоленск, Россия Моксифлоксацин – новый 8-метоксихинолон широкого спектра действия с высокой активностью в отношении грам(+) и грам(-) аэробной микрофлоры, анаэробов и внутриклеточных возбудителей. Он обладает также активностью против микроорганизмов, резистентных к другим классам антибактериальных препаратов, включая макролидо- и пенициллинорезистентные пневмококки и b-лактамазопродуцирующие штаммы Haemophilus influenzae. В контролируемых клинических исследованиях были продемонстрированы высокая эффективность и безопасность моксифлоксацина при внебольничной пневмонии, обострениях хронического бронхита, синусите, инфекциях кожи, мягких тканей, органов малого таза. Введение Когда появились первые хинолоны, никто не ожидал, что их ждет такое блестящее будущее: из небольшой группы препаратов, использовавшихся для лечения инфекций мочевыводящих путей (МВП), они превратились в один из доминирующих классов антибиотиков. На протяжении более 20 лет налидиксовая кислота и ее производные использовались только для лечения инфекций МВП. Вторая волна развития хинолонов связана с появлением фторированных соединений с гораздо более высокой активностью в отношении широкого спектра грамотрицательных микроорганизмов, некоторых грамположительных возбудителей (Staphylococcus aureus), улучшенной фармакокинетикой, появлением форм для парентерального введения и вследствие этого расширением показаний для применения. «Золотым стандартом» хинолонов II поколения стал ципрофлоксацин, который с большим успехом используется для лечения многих инфекций. К недостаткам препаратов этого поколения следует отнести низкую активность в отношении пневмококков, хламидий, микоплазм и анаэробов. Эти недостатки преодолены при разработке новых фторхинолонов III–IV поколений (табл.1). Одним из первых препаратов этой группы был левофлоксацин, активность которого против пневмококков и атипичных возбудителей превосходила предыдущие фторхинолоны. Таблица 1. Классификация хинолонов/фторхинолонов [1, c дополнениями] Поколение | Препараты | Спектр активности | I - нефторированные хинолоны | Налидиксовая кислота Оксолиновая кислота Пипемидовая кислота | В основном грам (-) микрофлора (семейство Enterobacteriaceae) | II - "грамотрицательные" фторхинолоны | Норфлоксацин Ципрофлоксацин Пефлоксацин Офлоксацин Ломефлоксацин | Грам (-) микрофлора, S.aureus, низкая активность против Streptococcus pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae, Chlamydophila pneumoniae | III - "респираторные" фторхинолоны | Левофлоксацин Спарфлоксацин Темафлоксацин * | Активность против Streptococcus pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae, Chlamydophila pneumoniae | IV - "респираторные" + "антианаэробные" фторхинолоны | Тровафлоксацин * Клинафлоксацин * Моксифлоксацин Гемифлоксацин ** BMS-284756 ** | Активность против Streptococcus pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae, Chlamydophila pneumoniae, анаэробов | | * Отозван с рынка. ** На стадии клинических испытаний. Дальнейшие модификации химической структуры привели к появлению соединений, активных и в отношении анаэробов. Однако многие из вновь разработанных препаратов не достигли пациентов или были быстро отозваны с рынка вследствие развития тяжелых нежелательных реакций. Одним из новых препаратов, который стал успешно применяться, явился моксифлоксацин – представитель IV поколения фторхинолонов. Наиболее важными в молекуле фторхинолонов, отвечающими за их антимикробные свойства, являются группы, занимающие позиции 1, 7 и 8. Циклопропиловая группа в положении 1 обеспечивает активность против грамотрицательных микроорганизмов (рис.1). Присоединение дополнительного кольца в позиции 7 придает высокую активность по отношению к грамположительной микрофлоре, включая пневмококки. Добавление в структуру молекулы метоксигруппы в положении 8 привело к повышению активности в отношении анаэробов без увеличения риска потенциальной фототоксичности [3]. 1-Циклопропил-7[(S,S)-2,8-диаза-бицикло(4.3.0)-8-ил]-фтор- 1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолонкарбоновой кислоты гидрохлорид Рис. 1. Химическая структура моксифлоксацина [2] Механизм действия Моксифлоксацин, как и все фторхинолоны, действует бактерицидно благодаря ингибированию ферментов класса топоизомераз – ДНК-гиразы (топоизомеразы II) и топоизомеразы IV (рис.2). Эти ферменты выполняют строго определенные функции в процессе формирования пространственной структуры молекулы ДНК при ее репликации: ДНК-гираза катализирует расплетение (отрицательную суперспирализацию) нитей ДНК, а топоизомераза IV участвует в разъединении (декатенации) ковалентно-замкнутых кольцевых молекул ДНК. Ингибирование этих ферментов нарушает процессы роста и деления бактериальной клетки, что приводит к ее гибели. Основной мишенью моксифлоксацина в грамположительных микроорганизмах преимущественно является топоизомераза IV, а в грамотрицательных – ДНК-гираза [4]. Рис. 2. Механизм действия моксифлоксацина Механизмы резистентности Развитие резистентности связано с мутациями в генах gyrA и gyrB (кодируют ДНК-гиразу), parC (grlA) и parE (grlB) – кодируют топоизомеразу IV, а также в гене norA (кодирует мембранные белки, которые участвуют в активном выбросе – эффлюксе – фторхинолонов из клетки) [5]. Высокий уровень резистентности возникает вследствие сочетания этих механизмов [6]. Мутации, возникающие в генах gyrA, gyrB, parC и parE, значительно меньше влияют на активность моксифлоксацина, чем других фторхинолонов. Например, мутации у S.aureus в генах, кодирующих топоизомеразы, меньше снижают активность моксифлоксацина, чем ципрофлоксацина, офлоксацина, левофлоксацина, спарфлоксацина. У Escherichia coli двойная мутация гена gyrA приводит к снижению IC50 1 норфлоксацина, ципрофлоксацина и спарфлоксацина по сравнению с таковой у немутировавшего типа более чем в 500 раз, в то время как для моксифлоксацина этот показатель не превышает 12 раз [7,8]. Эффлюкс (мутация в гене norA) значительно меньше влияет на активность гидрофобных препаратов, таких, как моксифлоксацин, по сравнению с таковой у гидрофильных препаратов, например у ципрофлоксацина [7]. При применении моксифлоксацина вероятность развития резистентности у грамположительных микроорганизмов, возможно, ниже, чем при применении других фторхинолонов, что связано с его высоким сродством как к топоизомеразе IV, так и к ДНК-гиразе [5, 8]. 1 В данной работе степень влияния мутаций gyrA и parC на чувствительность E.coli к фторхинолонам оценивалось как IC50–концентрация фторхинолона, подавляющая активность фермента на 50%. Спектр активности Моксифлоксацин обладает высокой активностью против грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов (включая микроорганизмы, устойчивые к другим классам антибиотиков), анаэробов и атипичных возбудителей. Грамположительные микроорганизмы Streptococcus pneumoniae Моксифлоксацин высокоактивен в отношении S.pneumoniae. По данным одного из самых больших исследований [9], включавшем 5640 штаммов, 99,8% из них были чувствительны к препарату, 0,1% – умеренно резистентны, 0,1% – резистентны; МПК90 составила 0,25мг/л (табл.2). Моксифлоксацин обладает также высокой активностью в отношении полирезистентных пневмококков: МПК90 моксифлоксацина для 138 штаммов, устойчивых к пенициллину, эритромицину и тетрациклину, составила 0,5мг/л [14]. Таблица 2. Активность моксифлоксацина invitro против S.pneumoniae, мг/л Авторы [ссылка] | S.pneumoniae | Диапазон МПК | МПК50 | МПК90 | M.Jones etal. [9] | Пен-Ч (n=3603) | <0,002-2,0 | НД * | 0,25 | Пен-УР (n=1267) | <0,002-4,0 | НД * | 0,25 | Пен-Р (n=770) | 0,01-4,0 | НД * | 0,25 | J.Blondeau etal. [11] | Пен-Ч (n=501) | 0,031-2,0 | 0,125 | 0,25 | Пен-УР (n=109) | 0,031-0,125 | 0,125 | 0,25 | Пен-Р (n=11) | 0,125-1,0 | 0,125 | 0,25 | E.Losa etal. [12] | Пен-Ч (n=107) | 0,03-0,25 | 0,12 | 0,25 | Пен-УР (n=80) | 0,03-0,25 | 0,12 | 0,12 | Пен-Р (n=76) | 0,03-2,0 | 0,12 | 0,25 | A.Buxbaum etal. [13] | Пен-Ч (n=1317) | 0,01-0,5 | 0,125 | 0,25 | Пен-УР (n=40) | 0,01-0,5 | 0,125 | 0,25 | Пен-Р (n=28) | 0,01-0,5 | 0,125 | 0,25 | Сидоренко и соавт. [14] | Все штаммы (n=190) | 0,064-0,5 | 0,125 | 0,25 | | Пневмококки: | Пен-Ч – пенициллиночувствительные; Пен-УР – умеренно-резистентные к пенициллину; Пен-Р – пенициллинорезистентные. * НД – нет данных. | По активности в отношении пневмококка моксифлоксацин превосходит другие фторхинолоны (за исключением ситафлоксацина и гемифлоксацина): он в 2 раза активнее спарфлоксацина [9] и гатифлоксацина [15], в 4–8 раз – левофлоксацина [ 9, 12], в 8 раз – ципрофлоксацина и офлоксацина [12]. По сравнению с b-лактамами и макролидами активность моксифлоксацина в отношении полирезистентных S.pneumoniae значительно выше (табл.3) [9]. Таблица 3. Сравнительная активность моксифлоксацина in vitro против S.pneumoniae, мг/л (n=5640) [9] Антибиотик | Пен-Ч | Пен-Р | Диапазон МПК | МПК90 | Диапазон МПК | МПК90 | Моксифлоксацин | <0,002-2 | 0,25 | 0,01-4 | 0,25 | Пенициллин | <0,03-0,06 | 0,06 | 2->8 | 4 | Амоксициллин/клавуланат | <0,01-0,5 | 0,03 | 0,25->16 | 4 | Цефуроксим | <0,12-1 | <0,12 | <0,12-64 | 8 | Цефтриаксон | <0,01-0,5 | <0,06 | <0,01-8 | 2 | Эритромицин | <0,03->4 | 0,03 | <0,03->4 | 4 | Азитромицин | <0,03->4 | 0,06 | <0,03->4 | >4 | Кларитромицин | <0,01->32 | 0,03 | <0,01->32 | >32 | | Пневмококки: | Пен-Ч – пенициллиночувствительные; Пен-Р – пенициллинорезистентные. | Streptococcus pyogenes Значение МПК90 моксифлоксацина для S.pyogenes (b-гемолитический стрептококк группыА) составляет 0,06–0,25 мг/л. Моксифлоксацин в 2–4 раза активнее офлоксацина, ципрофлоксацина и левофлоксацина, обладает одинаковой активностью с гатифлоксацином [16,17]. Наличие резистентности к макролидам не влияет на активность моксифлоксацина [17]. Staphylococcus aureus Для метициллиночувствительных S.aureus (MSSA) МПК90 моксифлоксацина находится в диапазоне 0,06–0,125 мг/л, в то время как для метициллинорезистентных штаммов (MRSA) МПК90, по данным разных авторов, значительно различается – от 0,06 до 8мг/л [18]. По российским данным, МПК90 моксифлоксацина для MRSA составила 0,125 мг/л, а диапазон МПК – 0,015–2 мг/л [19]. Моксифлоксацин в 8 раз активнее ципрофлоксацина и в 2–4 раза – левофлоксацина против MSSA [ 16, 18]. По данным M.Jones и соавт., моксифлоксацин является одним из самых активных в отношении стафилококков фторхинолоном: МПК90 моксифлоксацина для MRSA, резистентных к ципрофлоксацину, составила 2мг/л, что было равно МПК90 ванкомицина [18]. Грамотрицательные микроорганизмы (табл.4) Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis Моксифлоксацин имеет очень высокую активность в отношении H.influenzae и M.catarrhalis, включая штаммы, резистентные к аминопенициллинам, вследствие продукции b-лактамаз. Escherichia coli Как и все другие фторхинолоны, моксифлоксацин обладает высокой активностью по отношению к E.coli, при этом несколько уступая ципрофлоксацину, что, однако, не имеет клинического значения [20,21]. Klebsiella spp. Моксифлоксацин более активен, чем b-лактамные антибиотики (амоксициллин/клавуланат, цефуроксим), близок по активности к офлоксацину и незначительно уступает ципрофлоксацину [20,21]. На штаммы E.coli и K.pneumoniae, продуцирующие ESBL и резистентные к ципрофлоксацину, моксифлоксацин не действует [22]. Neisseria gonorrhoeae Для моксифлоксацина характерна очень высокая активность против N.gonorrhoeae, которая несколько ниже, чем у ципрофлоксацина [21]. Pseudomonas aeruginosa Моксифлоксацин уступает ципрофлоксацину по активности против синегнойной палочки. МПК90 моксифлоксацина, по данным разных авторов, находится в диапазоне от 8 до 32 мг/л и более, а МПК90 ципрофлоксацина – от 0,5 до 16мг/л [ 15, 20, 21]. Таблица 4. Активность моксифлоксацина в отношении аэробных грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов, мг/л Микроорганизм [ссылка] | Диапазон МПК | МПК90 | Грамположительные микроорганизмы | S.pneumoniae [9] | <0,002-4 | 0,25 | S.pyogenes [ 17, 21] | 0,06-0,25 | 0,25 | S.aureus (MSSA) [ 18, 21] | 0,03-0,12 | 0,12 | S.aureus (MRSA) [ 18, 19, 21] | <0,06-4 | 0,06-8,0 | Грамотрицательные микроорганизмы | H.influenzae [9] | <0,002-0,25 | 0,06 | M.catarrhalis [9] | <0,002-0,5 | 0,06 | E.coli [20] | 0,03-0,5 | 0,06 | Klebsiella spp. [21] | 0,06-4 | 0,5 | N.gonorrhoeae [21] | 0,004-0,125 | 0,015 | P.aeruginosa [ 15, 20, 21] | 0,12-64,0 | 8->32 | | Внутриклеточные возбудители (табл.5) Chlamydia spp. В отношении C.trachomatis моксифлоксацин превосходит не только эритромицин, азитромицин, доксициклин и ципрофлоксацин, но и офлоксацин, что открывает перспективы для его применения в лечении урогенитальных инфекций. По активности против C.pneumoniae моксифлоксацин находится на одном уровне с левофлоксацином и более активен по сравнению с ципрофлоксацином. Mycoplasma pneumoniae Моксифлоксацин обладает большей активностью, чем тетрациклин (МПК90 = 0,25мг/л), доксициклин, ципрофлоксацин и левофлоксацин, однако уступает кларитромицину и азитромицину [27,28]. Mycoplasma hominis По активности против M.hominis моксифлоксацин значительно превосходит доксициклин, кларитромицин, левофлоксацин и ципрофлоксацин [ 28, 30]. Ureaplasma urealyticum Моксифлоксацин незначительно уступает кларитромицину и проявляет высокую активность как в отношении чувствительных (МПК90 – 0,25 мг/л), так и резистентных к доксициклину штаммов (МПК90 – 0,5 мг/л). Моксифлоксацин активнее доксициклина, эритромицина, ципрофлоксацина и левофлоксацина [ 28, 30]. Legionella spp. Моксифлоксацин превосходит по активности ципрофлоксацин и такой классический антибиотик для лечения легионеллезной инфекции, как эритромицин, но несколько уступает кларитромицину и рифампицину [31,32]. Таблица 5. Активность моксифлоксацина в отношении внутриклеточных возбудителей, МПК90, мг/л Микроорганизм | Мокси- флоксацин | Лево- флоксацин | Ципро- флоксацин | Азитро- мицин | Кларит- ромицин | Эрит- ромицин | Докси- циклин | Ссылка | C.trachomatis | 0,06 | - | 1-2 | 0,06-0,125 | 0,015 | 0,25-0,5 | 0,25 | 21, 24, 26 | C.pneumoniae | 0,06-1 | 1 | 1-2 | 0,125-0,25 | 0,06 | 0,125 | 0,25 | 23, 24, 25 | M.pneumoniae | 0,063-0,125 | 0,5 | 1 | Ј0,008 | Ј0,008-0,06 | - | 0,12 | 27, 28, 29 | M.hominis | 0,06 | 1 | 4 | - | >32 | і16 | 4-16 | 28, 30 | U.urealiticum | 0,25 | 1 | 4 | - | 0,12 | 8 | 0,5-1 | 28, 30 | Legionellaspp. | 0,016-0,06 | 0,016-0,03 | 0,06 | 0,5 | 0,004 | 0,12-0,5 | 8 | 31, 32 | | Mycobacterium spp. (табл.6) Моксифлоксацин активен в отношении как чувствительных, так и полирезистентных штаммов M.tuberculosis и превосходит ципрофлоксацин, офлоксацин и левофлоксацин. МПК90 моксифлоксацина для полирезистентных штаммов составляет 0,5мг/л [33,34]. По отношению к атипичным микобактериям (M.kansasii, M.avium-intracellulare) моксифлоксацин превосходит ципрофлоксацин и левофлоксацин [33]. Таблица 6. Активность моксифлоксацина в отношении микобактерий, МПК90, мг/л Микроорганизм | Моксифлок- сацин | Ципрофлок- сацин | Офлоксацин | Левофлок- сацин | Изониазид | Ссылка | M.tuberculosis | 0,25 | 0,5 | 0,5 | >0,25 | 0,1 | 33, 34 | M.kansasii | 0,06 | 1 | - | 0,5 | - | 33 | M.avium-intracellulare | 1 | 4 | - | 4 | - | 33 | | Анаэробы (табл.7) В отличие от фторхинолонов II–III поколений (ципрофлоксацина, офлоксацина, левофлоксацина) моксифлоксацин обладает высокой активностью против анаэробов (как неспорообразующих, так и спорообразующих). По антианаэробной активности моксифлоксацин сравним с имипенемом, метронидазолом и клиндамицином [35,36]. Таблица 7. Активность моксифлоксацина в отношении анаэробов, мг/л [35,36] Микроорганизм | Диапазон МПК | МПК90 | Анаэробные грамположительные кокки | 0,008-2,0 | 0,25 | Bacteroides fragilis | 0,125-2,0 | 0,5 | Fusobacterium spp. | 0,032-4,0 | 1,0 | Clostridium perfringens | 0,25-0,5 | 0,5 | Clostridium difficile | 1,0-2,0 | 2,0 | | Постантибиотический эффект Фторхинолоны обладают выраженным постантибиотическим эффектом (ПАЭ) против грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов, который в среднем равен 2ч. ПАЭ моксифлоксацина для разных микроорганизмов составляет 1,2–3,1ч при концентрации, равной 4ґМПК, и увеличивается с возрастанием концентрации препарата. Например, ПАЭ для S.pneumoniae равно 2,2ч при концентрации препарата 4ґМПК и возрастает до 2,7ч при его концентрации 10ґМПК [37]. Фармакокинетика Всасывание Моксифлоксацин практически полностью всасывается из желудочно-кишечного тракта при приеме внутрь. Биодоступность составляет от 86 [38] до 91,8% [39]. При внутривенном введении 400мг в течение 1ч значения максимальной концентрации препарата в плазме (Cmax) и площади под фармакокинетической кривой (ПФК) незначительно больше, чем при приеме 400мг внутрь [ 38, 40]. Максимальная концентрация препарата в плазме (Cmax) в исследовании H.Stass и соавт. [38,39] составила 2,5мг/л через 2ч после приема внутрь 400мг. В то же время в исследованиях R.Wise и соавт. [40] и A.Lubasch и соавт. [41] максимальная концентрация была 4,34–4,98мг/л и достигалась через 1ч. Прием пищи, включая молочные продукты, не влияет на всасывание моксифлоксацина [42,43]. Распределение При приеме внутрь моксифлоксацин имеет большой объем распределения (Vd): 3,08–3,55л/кг [ 2, 38] и достигает высоких концентраций в тканях и жидкостях организма: в бронхиальном секрете, альвеолярных макрофагах, тканях верхнечелюстной пазухи и жидкости, покрывающей эпителий бронхов (табл.8). Концентрация моксифлоксацина в жидкостях дыхательных путей значительно превышает МПК90 для основных возбудителей респираторных инфекций (табл. 4, 5). Моксифлоксацин связывается с белками плазмы на 39,4–48%, что несколько выше, чем у ципрофлоксацина (35%) [ 2, 38]. Таблица 8. Концентрация моксифлоксацина в жидкостях и тканях организма * Локус [ссылка] | Максимальная концентрация (соотношение ткань/плазма) | Концентрация через 24 часа (соотношение ткань/плазма) | Слизистая оболочка верхнечелюстной пазухи [44] | 7,47 мг/кг (1,9) | 1,47 мг/кг (2,5) | Бронхиальный секрет [45] | 5,4 мг/кг (1,7) | 1,1 мг/кг (2,1) | Альвеолярные макрофаги [45] | 56,7 мг/л (18,6) | 35,9 мг/л (70,0) | Жидкость, покрывающая эпителий бронхов [45] | 20,7 мг/л (6,8) | 3,6 мг/л (1,4) | | * После приема 400 мг препарата внутрь. Метаболизм Моксифлоксацин метаболизируется в печени путем конъюгации с образованием двух метаболитов: М1 (ацетилглюкуронид) и М2 (сульфопроизводное моксифлоксацина). М1 имеет высокую степень связывания с белками плазмы (89,5%), а М2 практически не связывается – 4,8% (рис.3) [38]. Рис. 3. Метаболизм моксифлоксацина в печени [38] Выведение При однократном приеме 400мг моксифлоксацина внутрь более 96% дозы выводится через почки и желудочно-кишечный тракт, при этом с мочой экскретируется 15,1–35,4% препарата [ 2, 38, 40]. В неизмененном виде через почки выводится 19,4% дозы; метаболита М1 – 2,5% и в виде метаболита М2 – 13,6%. С фекалиями в неизмененном виде выводится 25,4% дозы и 35,5% – в виде метаболита М1. По данным большинства авторов, период полувыведения составляет 12–13ч, что больше, чем у ципрофлоксацина, офлоксацина и левофлоксацина. Длительный период полувыведения позволяет принимать препарат 1 раз в сутки в отличие от большинства фторхинолонов II поколения [ 2, 38, 40, 41]. Другие фармакокинетические параметры приведены в табл.9. Таблица 9. Фармакокинетические свойства моксифлоксацина Автор [ссылка] | Количество пациентов | Путь введения * | Tmax, ч | Cmax, мг/л | ПФК, мг/(лґч) | Vd, л/кг | CL, л/ч | CLR, л/ч | T1/2, ч | H.Stass, D.Kubitza [38] | 12 | Внутрь | 2,0 | 2,50 | 29,8 | 3,08 | 11,6 | 2,58 | 15,6 | Внутривенно | 1,0 | 3,62 | 34,6 | 2,05 | 11,6 | 2,61 | 15,4 | R.Wise etal. [40] | 8 | Внутрь | 1,0 | 4,98 | 45,49 | - | 8,87 | 1,34 | 8,32 | Внутривенно | - | 5,09 | 45,34 | - | 9,09 | 1,38 | 8,17 | H.Stass etal. [2] | 7 | Внутрь | 1,50 | 2,50 | 26,90 | 3,55 | 14,90 | 3,03 | 13,1 | A.Lubasch etal. [41] | 12 | Внутрь | 1,02 | 4,34 | 39,3 | - | - | 1,83 | 9,15 | | * Препарат вводился однократно в дозе 400 мг. Cmax- максимальная концентрация в плазме, Tmax- время достижения Cmax, ПФК- площадь под фармакокинетической кривой, Vd- объем распределения, CL- клиренс препарата из плазмы; CLR- почечный клиренс, T1/2- период полувыведения. Влияние возраста, заболеваний печени и почек У взрослых возраст практически не влияет на фармакокинетические свойства моксифлоксацина, но значения максимальной концентрации препарата в плазме и ПФК несколько выше у пожилых женщин по сравнению с таковыми у молодых и пожилых мужчин [46]. В отличие от офлоксацина и левофлоксацина при легкой почечной недостаточности – клиренс креатинина >30мл/(мин·1,73 м2) – период полувыведения остается неизменным и составляет 14,5ч [47]. Однако пока нет достаточной информации о применении моксифлоксацина при клиренсе креатинина <30мл/(мин·1,73м2) или при гемодиализе, поэтому препарат не следует назначать этим категориям пациентов. У пациентов с легкой и среднетяжелой печеночной недостаточностью (n=8) значения Cmax, ПФК и T1/2 оказались меньше, чем у здоровых добровольцев (n =10): Cmax – 2,55 и 3,02мг/л, ПФК – 25,1 и 32,8мг/(л·ч), T1/2 – 11,7 и 13,4ч соответственно [48]. В целом пока мало данных о применении моксифлоксацина у пациентов с печеночной недостаточностью. Как видно из данных табл.9, нет существенных различий между фармакокинетическими параметрами при приеме моксифлоксацина внутрь и при внутривенном введении. Это позволит при появлении на рынке формы для парентерального введения использовать моксифлоксацин в ступенчатой терапии с ранним переходом на прием препарата внутрь. Фармакодинамика В настоящее время все большее внимание уделяется фармакодинамическим свойствам антибиотиков, которые значительно влияют на их эффективность. Считается, что для фторхинолонов условиями эффективности являются значения отношений [49,50]: – максимальной концентрации в плазме к МПК (Cmax/МПК) более 10; – ПФК к МПК (ПФК/МПК) более 100–125 (более 40–50 для S.pneumoniae); – ПФК к МПК фракции препарата, несвязанной с белками плазмы (ПФК/МПКнесвяз.) более 25–30. По результатам invitro моделирования с использованием респираторных патогенов, значения ПФК/МПК и ПФК/МПКнесвяз. для моксифлоксацина выше, чем для других фторхинолонов (табл.10). Таблица 10. Фармакодинамические свойства моксифлоксацина * [49] Антибиотик | Доза | МПК, мг/л | ПФК/МПК | ПФК/МПКнесвяз. | Ципрофлоксацин | 500 мг 2 раза всутки | 2 | 10 | 7 | Ципрофлоксацин | 750 мг 2 раза всутки | 2 | 14 | 10 | Левофлоксацин | 500 мг 1 раза всутки | 1 | 50 | 35 | Моксифлоксацин | 400 мг 1 раза всутки | 0,25 | 120 | 60 | | * Данные получены в модели in vitro с использованием полирезистентных штаммов S.pneumoniae. Клиническое применение Моксифлоксацин изучался при заболеваниях дыхательных путей (внебольничная пневмония, обострение хронического бронхита, острый синусит), инфекциях кожи и мягких тканей, а также при гинекологических инфекциях. Внебольничная пневмония Моксифлоксацин привлекает особое внимание при лечении внебольничной пневмонии в связи с его высокой активностью в отношении фактически всех наиболее вероятных возбудителей, включая полирезистентные пневмококки, гемофилы, продуцирующие b-лактамазы, а также внутриклеточные (атипичные) возбудители M.pneumoniae и C.pneumoniae [ 9, 25, 27]. Ни один из других классов антибактериальных препаратов не обладает таким широким спектром активности и способностью преодолевать приобретенную резистентность респираторных патогенов, как новые фторхинолоны. Например, к макролидам в последнее время часто отмечается ассоциированная резистентность: 45% пенициллинорезистентных пневмококков устойчивы к эритромицину [51], в то время как МПК90 моксифлоксацина для таких штаммов составляет 0,5мг/л [14]. Хорошие микробиологические характеристики сочетаются с благоприятной фармакокинетикой и фармакодинамикой моксифлоксацина: длительный период полувыведения, обеспечивающий однократный прием, высокие концентрации в тканях бронхов и легких, оптимальные значения показателей ПФК/МПК и ПФК/МПКнесвяз. [49]. В обзоре приведены данные 3 рандомизированных двойных слепых исследований клинической и бактериологической эффективности моксифлоксацина при внебольничной пневмонии (табл.11). В 2 исследованиях сравнивали эффективность моксифлоксацина и кларитромицина. По клинической эффективности они были равны – 94–95% [52,53]. По данным G.Hoffken и соавт., бактериологическая эффективность моксифлоксацина выше 2, чем кларитромицина – 90 и 85% соответственно [53]. При внебольничной пневмококковой пневмонии клиническая эффективность моксифлоксацина оказалась такой же как у амоксициллина, а у пациентов, у которых был выделен нечувствительный к пенициллину пневмококк, была выше 2 – 89,7 против 82,4%. Частота эрадикации возбудителя составила 89,6 и 84,8%, соответственно [54]. По данным метаанализа 4 многоцентровых исследований, в которых сравнивали эффективность моксифлоксацина и кларитромицина или амоксициллина, при приеме моксифлоксацина излечение наступало в 91% случаев, а эрадикация возбудителя – в 96% случаев по сравнению с эрадикацией в 86% случаев для амоксициллина и в 90% – для кларитромицина [55]. МПК моксифлоксацина для пневмококка составила 0,125мг/л вне зависимости от чувствительности к пенициллину или кларитромицину. 2 Данных о статистической значимости различий нет. Таблица 11. Эффективность моксифлоксацина при лечении внебольничной пневмонии Автор [ссылка], дизайн | Препараты сравнения | Количество пациентов | Режим дозирования | Курс, дней | Эффективность *, % | Вывод | клини- ческая | бактерио- логическая | C.Fogarty etal. [52], Р,ДС | Мокси | 194 | 400 мг 1 раз всутки | 10 | 94,8 ** | 97,1 | Мокси= Кларитро | Кларитро | 188 | 500 мг 2 раза всутки | 10 | 94,7 ** | 96,0 | G.Hoffken etal. [53], Р,ДС | Мокси | 180 | 200 мг 1 раз всутки | 10 | 93,9 | 90,6 | КЭ: Мокси200мг= Мокси400мг= Кларитро БЭ: Мокси200мг= Мокси400мг= Кларитро | Мокси | 177 | 400 мг 1 раз всутки | 10 | 94,4 | 90,2 | Кларитро | 174 | 500 мг 2 раза всутки | 10 | 94,3 | 85,3 | P.Petipretz etal. [54], Р,ДС | Мокси | 177 | 400 мг 1 раз всутки | 10 | 91,5 | 89,7 | Мокси= Амокс | Амокс | 185 | 1 г 3 раза всутки | 10 | 89,7 | 82,4 | | Мокси - моксифлоксацин, Кларитро - кларитромицин, Амокс - амоксициллин, КЭ - клиническая эффективность, БЭ - бактериологическая эффективность, Р - рандомизированное исследование, ДС - двойное слепое исследование. * После окончания лечения. ** Общая эффективность. Обострение хронического бронхита При лечении обострения хронического бронхита, вызванного бактериальными возбудителями, в двух рандомизированных двойных слепых исследованиях сравнивали действие моксифлоксацина и кларитромицина (табл.12). Ни у одного препарата не выявлено преимуществ по клинической эффективности после окончания лечения [56,57]. Однако следует отметить, что бактериологическая эффективность моксифлоксацина была статистически значимо выше, чем кларитромицина: 91,3 и 68,4% соответственно (95% ДИ 3: 8,5 и 27,7%) [57]. При терапии моксифлоксацином эрадикация H.influenzae наступала чаще (100%), чем при применении кларитромицина (83%), а частота эрадикации остальных микроорганизмов была одинаковой [56]. Аналогичная ситуация наблюдалась и в исследовании R.Wilson и соавт.: эрадикация H.influenzae наступала через 14 дней после окончания лечения в 90,9% случаев при приеме моксифлоксацина и в 53,5% – при приеме кларитромицина [57]. По результатам рандомизированного открытого исследования, моксифлоксацин превосходил по клинической эффективности амоксициллин/клавуланат (табл.12) [58]. Частота выздоровления через 7 дней лечения моксифлоксацином была статистически значимо выше, чем при приеме амоксициллина/клавуланата: 96,2 и 91,6% соответственно (95% ДИ 3: 0,4 и 8,7%). При сравнении действия моксифлоксацина и азитромицина клиническая эффективность обоих препаратов была практически одинаковой – 85 и 81% соответственно. Однако при назначении моксифлоксацина излечение наступало быстрее, чем при лечении азитромицином: к 3-му дню терапии отметили разрешение симптомов 40% пациентов, принимавших моксифлоксацин, и 27% больных (p=0,012), лечившихся азитромицином (рис.4). К 3-му дню терапии вернулись к нормальной активности 36% больных, лечившихся моксифлоксацином, и 26% пациентов, принимавших азитромицин [59]. В исследовании С.DeAbate и соавт. клиническая эффективность моксифлоксацина и азитромицина была одинаковой (88%). Однако частота эрадикации H.influenzae и H.parainfluenzae при приеме моксифлоксацина (97 и 88%) была выше, чем при назначении азитромицина (83 и 62%) [60]. Как показал метаанализ 4 многоцентровых исследований, в которых сравнивали эффективность лечения обострения хронического бронхита моксифлоксацином и кларитромицином, при приеме моксифлоксацина клиническое излечение наступало в зависимости от превалирующего возбудителя в 92–100% случаев, а эрадикация микроорганизмов – в 96–98%. Эрадикация H.influenzae при приеме моксифлоксацина наступала в 97% случаев против 72% при приеме кларитромицина [61]. В отличие от многих других антибиотиков моксифлоксацин достаточно принимать один раз в сутки более коротким курсом, что позволяет снизить число дней нетрудоспособности и расходы на лечение. 3 Доверительный интервал. Таблица 12. Эффективность моксифлоксацина при лечении обострений хронического бронхита Автор [ссылка], дизайн | Препараты сравнения | Количество пациентов | Режим дозирования | Курс, дней | Эффективность *, % | Вывод | клини- ческая | бактерио- логическая | S.Chodosh etal. [56], Р,ДС | Мокси | 143 | 400 мг 1раз всутки | 5 | 94,1 | 94,1 | Мокси 5дней= Мокси 10дней= Кларитро | Мокси | 148 | 400 мг 1раз всутки | 10 | 94,4 | 95,2 | Кларитро | 129 | 500 мг 2раза всутки | 10 | 95,3 | 90,6 | R.Wilson etal. [57], Р,ДС | Мокси | 322 | 400 мг 1раз всутки | 5 | 94,4 | 91,3 ** | КЭ: Мокси= Кларитро БЭ: Мокси> Кларитро | Кларитро | 327 | 500 мг 2раза всутки | 7 | 93,8 | 68,4 ** | T.Schaberg etal. [58], Р,О | Мокси | 261 | 400 мг 1 раз всутки | 5 | 96,2 ** | - | Мокси> Амокс/клав | Амокс/клав | 251 | 625 мг 3раза всутки | 7 | 91,6 ** | S.Kreis etal. [59], Р,О | Мокси | 179 | 400 мг 1раз всутки | 5 | 84,9 | - | Мокси= Азитро | Азитро | 176 | 500 мг 1раз всутки 1, 250 мг 1раз всутки вдни 2-5 | 5 | 81,3 | | Мокси - моксифлоксацин, Кларитро - кларитромицин, Амокс/клав - амоксициллин/клавуланат, Азитро - азитромицин, КЭ - клиническая эффективность, БЭ - бактериологическая эффективность, Р - рандомизированное исследование, ДС - двойное слепое исследование, О - открытое исследование. * После окончания лечения. ** Статистически значимо. Рис. 4. Частота разрешения симптомов обострения хронического бронхита при приеме моксифлоксацина и азитромицина [59] Острый синусит Клиническая и бактериологическая эффективность моксифлоксацина сравнивалась с эффективностью цефуроксима в двух рандомизированных двойных слепых исследованиях (табл.13). Моксифлоксацин был или равен цефуроксиму [62], или превосходил его по клинической эффективности: 96,7 и 90,7% соответственно (95% ДИ: 1,5 и 10,6%) [63]. Бактериологическая эффективность, по данным R.Siegert и соавт., также была статистически значимо выше при приеме моксифлоксацина: 94,5 и 83,5% (95% ДИ: 3,6 и 19,7%) [63]. Метаанализ 4 многоцентровых исследований, в которых сравнивали эффективность моксифлоксацина и цефуроксима, показал, что при приеме фторхинолона излечение наступало в 79–95% случаев (в среднем – в 91%), а эрадикация микроорганизмов – в 89–100% (в среднем – в 96%). При приеме цефуроксима излечение наступало в 90% случаев, а эрадикация микроорганизмов – в 93% [64]. Таблица 13. Эффективность моксифлоксацина при лечении острого синусита Автор [ссылка], дизайн | Препараты сравнения | Количество пациентов | Режим дозирования | Курс, дней | Эффективность *, % | Вывод | клини- ческая | бактерио- логическая | T.Burke etal. [62], Р,ДС | Мокси | 223 | 400 мг 1 раз всутки | 10 | 89,7 | - | Мокси= Цефур | Цефур | 234 | 250 мг 2раза всутки | 10 | 89,3 | R.Siegert etal. [63], Р | Мокси | 211 | 400 мг 1 раз всутки | 7 | 96,7 ** | 94,5 ** | Мокси> Цефур | Цефур | 225 | 250 мг 2раза всутки | 10 | 90,7 ** | 83,5 ** | | Мокси - моксифлоксацин, Цефур - цефуроксим аксетил, Р - рандомизированное исследование, ДС - двойное слепое исследование. * После окончания лечения. ** Статистически значимо. Инфекции кожи и мягких тканей Для лечения неосложненных инфекций кожи и мягких тканей моксифлоксацин применяли по 400мг 1раз в сутки в течение 7 дней. По результатам 3 рандомизированных двойных слепых исследований, моксифлоксацин не уступал по клинической и бактериологической эффективности цефалексину и комбинации цефалексина с метронидазолом (табл.14) [65,66,67]. Уменьшение дозы моксифлоксацина до 200мг существенно не влияло на клиническую эффективность: 95,2% при приеме 200мг и 100% при приеме 400мг [66]. Таблица 14. Эффективность моксифлоксацина при лечении инфекций кожи и мягких тканей Автор [ссылка], дизайн | Препараты сравнения | Количество пациентов | Режим дозирования | Курс, дней | Эффективность *, % | Вывод | клини-ческая | бактерио-логическая | L.Parish etal. [65], Р,ДС | Мокси | 180 | 400 мг 1 раз всутки | 7 | 90,0 | 91,2 | Мокси= Цефал | Цефал | 171 | 500 мг 3раза всутки | 7 | 90,6 | 91,2 | LealdelRosal etal. [66], Р,ДС | Мокси | 21 | 200 мг 1 раз всутки | 5-14 | 95,2 | 72,2 | Мокси= Цефал | Мокси | 22 | 400 мг 1 раз всутки | 5-14 | 100,0 | 80,0 | Цефал | 26 | 500 мг 3 раза всутки | 5-14 | 88,5 | 80,0 | LealdelRosal etal. [67], Р,ДС | Мокси | 191 | 400 мг 1 раз всутки | 5-14 | 92,7 | 89,0 | Мокси= Цефал± Метро | Цефал± Метро | 194 | 500 мг 3раза всутки 400 мг 3раза всутки | 5-14 | 92,8 | 93,8 | | Мокси - моксифлоксацин, Цефал - цефалексин, Метро - метронидазол, Р - рандомизированное исследование, ДС - двойное слепое исследование. Гинекологические инфекции Воспалительные заболевания органов малого таза вызываются разнообразными микроорганизмами. Среди них преобладают возбудители, передаваемые половым путем (N.gonorrhoeae, C.trachomatis), а также аэробы семейства Enterobacteriaceae, стрептококки и анаэробы, входящие в состав нормальной микрофлоры влагалища – Bacteroides spp., Peptostreptococcus spp., G.vaginalis и др. Поэтому препараты для терапии этих инфекций должны обладать высокой активностью в отношении данных микроорганизмов. Благодаря широкому спектру активности моксифлоксацина, включающему большинство возбудителей гинекологических инфекций, он может быть хорошей альтернативой традиционным 2–3-компонентным схемам лечения. При терапии неосложненных воспалительных заболеваний органов малого таза у женщин моксифлоксацин (400мг 1 раз в сутки, 14 дней) был сравним по клинической эффективности (96,6 и 98,0%) с комбинацией ципрофлоксацина (500мг однократно), доксициклина (100мг 2 раза в сутки) и метронидазола (500мг 3 раза в сутки) в течение 14 дней [68]. Бактериологическая эффективность моксифлоксацина была выше 4, чем в группе сравнения (92,5 и 88,2% соответственно). 4 Данных о статистической значимости различий нет. Переносимость и нежелательные реакции По данным метаанализа 26 клинических исследований, включавших 6178 пациентов, которые принимали моксифлоксацин (400мг), частота нежелательных реакций составила 26% и была сравнимой (23%) с препаратами выбора при лечении этих заболеваний [69]. Наиболее частыми нежелательными реакциями (табл.15) были тошнота, диарея (14%) и головокружение (3%). Таблица 15. Частота нежелательных реакций при приеме моксифлоксацина и других препаратов [70] Нежелательная реакция | Мокси-флоксацин – 400мг, n=4370 | Все препараты сравнения, n=3415 | b-Лактамы, n=1669 | Макролиды, n=1166 | Другие препараты сравнения *, n=580 | Абс. число | % | Абс. число | % | Абс. число | % | Абс. число | % | Абс. число | % | Тошнота | 339 | 7,8 | 194 | 5,7 | 50 | 3,0 | 59 | 5,1 | 85 | 14,7 | Диарея | 258 | 5,9 | 157 | 4,6 | 73 | 4,4 | 54 | 4,6 | 30 | 5,2 | Головная боль | 87 | 2,0 | 67 | 2,0 | 22 | 1,3 | 21 | 1,8 | 24 | 4,1 | Головокружение | 127 | 2,9 | 37 | 1,1 | 15 | 0,9 | 10 | 0,9 | 12 | 2,1 | Рвота | 76 | 1,7 | 62 | 1,8 | 8 | 0,5 | 17 | 1,5 | 37 | 6,4 | Боль в животе | 86 | 2,0 | 57 | 1,7 | 18 | 1,1 | 21 | 1,8 | 18 | 3,1 | Диспепсия | 59 | 1,4 | 39 | 1,1 | 19 | 1,1 | 13 | 1,1 | 7 | 1,2 | Изменение печеночных тестов | 52 | 1,2 | 51 | 1,5 | 30 | 1,8 | 14 | 1,2 | 7 | 1,2 | Извращение вкуса | 46 | 1,1 | 85 | 2,5 | 13 | 0,8<...
ВНИМАНИЕ!
Текст просматриваемого вами реферата (доклада, курсовой) урезан на треть (33%)!
Чтобы просматривать этот и другие рефераты полностью, авторизуйтесь на сайте:
|
|
|
Добавлено: 2012.06.25
Просмотров: 1724
|
Notice: Undefined offset: 1 in /home/area7ru/area7.ru/docs/linkmanager/links.php on line 21
При использовании материалов сайта, активная ссылка на AREA7.RU обязательная! |
Notice: Undefined variable: r_script in /home/area7ru/area7.ru/docs/referat.php on line 434
|