Главная / Рефераты / Рефераты по химии
Реферат: Курсовая работа по органической химии
Notice: Undefined variable: ref_img in /home/area7ru/area7.ru/docs/referat.php on line 323
Министерство образования российской федерации
Самарский государственный университет
Химический факультет
Кафедра органической химии
Специализация органическая химия
СИНТЕЗ 5`-Р-(ДИАМИНОАДАМАНТИЛ)- 2`,3`-О-ИЗОПРОПИЛИДЕНАДЕНОЗИН-МОНОФОСФАТА
Курсовая работа
Выполнила студентка
4 курса 441 группы
Зенина Наталья Ивановна
Научный руководитель д.х.н. проф. Пурыгин П.П.
Работа защищена
(_(2003 г.
Оценка
Зав. каф. ОХ д.х.н. проф. Пурыгин П.П.
Самара
2003
СОДЕРЖАНИЕ
1. Введение 3
2. Обзор литературы 4
2.1. Перспективы использования адамантана 4
2.2.Фармакологические свойства адамантана 5
2.3. Клиническое применение производных адамантана 5
2.4. Противовирусная активность производных адамантана 8
2.5. Противоспидовая активность производных адамантана 9
2.6. Противоопухолевая активность производных адамантана 13
2.7. Другие биологически активные производные адамантана 14
2.8. Синтез адамантансодержащих соединений включающих пуриновые и
пиримидиновые кольца 16
3. Экспериментальная часть 19
3.1. Реагенты и оборудование 19
3.2. Синтез 2`,3`-о-изопропилиденаденозина 19
3.3. Синтез 5`-р-(дихлор) 20
-2`,3`-о-изопропилиденаденозинмонофосфата
3.4. Синтез аминоадамантана 20
3.5 Синтез 5`-р-(диаминоадамантил)-
2`,3`-о-изопропилиденаденозин-монофосфата 21
4. Обсуждение результатов 22
5. Вывод 26
6. Список использованных источников 27
1.ВВЕДЕНИЕ
Актуальность работы: В современной химии одной из актуальных проблем является синтез биологически активных производных адамантана, которые в дальнейшем могут быть использованы как лекарственные препараты при лечении онкологических больных в том числе и ВИЧ-инфицированных.
Целью данной работы является синтез модифицированного нуклеозида по углеводной части молекулы, к которым в последние десятилетия сильно возрос интерес, как к потенциальным противоопухолевым и противовирусным препаратам.
Практическая ценность работы состоит в получении нового производного адамантана, биологическая активность которого обусловлена особенностями структуры адамантана, его симметрией, большим объемом и значительной липофильностью молекулы. Так уже в 70-е гг. XX в. в медицине широко использовали аминопроизводные адамантана, обладающие противовирусной активностью в отношении штаммов вирусов гриппа А и В [1].
Научная новизна: Показана принципиальная возможность получения 5`-р-
(диаминоадамантил)-о-изопропилиденаденозинмонофосфата.
2. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
2.1. ПЕРСПЕКТИВЫ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ АДАМАНТАНА
Химия адамантана и его производных является сравнительно молодым разделом органической химии (со времени обнаружения адамантана в нефтях прошло примерно 70 лет). В то же время, наблюдается постоянный рост числа исследований в этой области, особенно начиная с 70-х годов ХХ столетия.
Одной из причин этого является перспективность практического использования его производных.
На основе адамантана получают алмазоподобные пленки (свое название адамантан получил от греческого “непобедимый” – греческое название алмаза), по своей твердости лишь в 3 раза уступающие алмазу. Они были получены из паров адамантана при наложении двух видов электрического разряда – тлеющего и высокочастотного.
Алкиладамантаны используют как углеводородное реактивное топливо.
Масла, полученные на основе алкиладамантанов обладают термостойкостью, низким индексом вязкости, поэтому их рекомендуют использовать в качестве кабельного масла. Также алкиладамантаны обладают бактерицидным действием, вследствие чего рекомендовано использовать их в качестве антимикробных присадок к смазочным материалам.
Известно, что Управление вооружений армий США намеревалось провести испытания нового взрывчатого вещества – 1,3,5,7-тетранитроадамантана, обладающего высокой стойкостью к ударным нагрузкам и в то же время по эффективности превосходящего “классический” тол.[2]
Перфторированный адамантан применяется в качестве компонента искусственной крови. [3]
2.2. ФАРМОКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА АДАМАНТАНА
Высокая липофильность и объемная структура адамантильного радикала при его введении в молекулы различных биологически активных соединений в значительной мере модифицирует их фармакологическое действие. Таким образом была модифицирована структура ряда антимикробных, противоопухолевых, иммунодепрессивных, гормональных, аналгетических, противовоспалительных, нейротропных средств. [133] Так введение адамантила в 1-?-D- арабинофуранозил, цитозин привело к пролонгированию эффекта полученного соединения. При этом молекулярный механизм действия этого вещества не изменяется, так как для проявления им цитостатической активности требуется гидролиз и освобождение от адамантана. Присоединение адамантильного радикала к пуриновому антиметаболиту 6- тиоинозину также усилило иммуносупрессивную активность производного по сравнению с исходным соединением. [4]
Предполагают, что модификация биологической активности связана с изменением пространственного строения, гидрофобности и липофильности соединений, более благоприятными условиями их транспорта через биологические мембраны. [3]
На данный момент синтезировано более 1000 новых производных адамантана, в том числе и по мостиковому положению. Фармакологическое изучение показало наличие среди них веществ, обладающих выраженной психотропной, курареподобной, иммунотропной, противовирусной, антикаталептической, противоаллергической активностями, а также соединений, влияющих на ферментативную систему печени. [5]
2.3. КЛИНИЧЕСКОЕ ПРИМЕНЕНИЕ ПРОИЗВОДНЫХ АДАМАНТАНА
Введение в адамантан в положение 1 или 3 различных заместителей приводит к тому, что его можно использовать во многих областях медицины.
Еще в 1966 г. в медицинскую практику был введен гидрохлорид 1- аминоадамантана в качестве антивирусного средства. В медецине это соелинение часто называют мидантаном или амантадином, но фирменное название симметрел: [2]
Изначально его применяли только как антигриппозный препарат. В настоящее же время мидантан наиболее часто используется в неврологической клинике для лечения болезни Паркинсона и паркинсонического синдрома
(паркинсонизм является одним из наиболее распространенных заболеваний центральной нервной системы и встречается у 1-2,5% людей, причем риск заболевания с возрастом увеличивается). [4]
Механизм действия симметрела состоит в том, что он не убивает вирусы, а лишь блокирует их проникновение в клетку, вследствие чего он особенно эффективен для профилактики и на ранних этапах заболевания. Имеется, однако, другая точка зрения на механизм действия препарата, согласно которой аминоадамантан и его производные “вмешиваются” в ранние этапы репродукции вирусов, а их ингибирующее действие связано с латентным периодом – началом репликации и синтеза вирусспецифических РНК. [2]
В качестве других средств против заболеваний центральной нервной системы в клинике прошли испытания бемантан (I) (2-(N- бензоиламино)адамантан), димантан (II) (2,2`-ди(адамантил)амин гидрохлорид), кемантан (III) (1-гидроксиадамантан-4-он), адапромин (IV) (2- этил-1-адамантанметиламина гидрохлорид) и мемантин (V) (1,3-диметил-5- аминоадамантана). [4]
(I)
Бемантан
(II)
Димантан
(III)
Кемантан
(IV)
Адапромин
(V)
Мемантин
(VI) Ремантадин
В медицине широко используется ремантадин (VI) (2-метил-1- адамантанметиламина гидрохлорид) как антигриппозное лекарственное вещество.
[2] Помимо этого ремантадин ингибирует репродукцию вируса Синдбис из-за того, что он как липофильное слабое основание способен повышать рН эндосомального содержимого и препятствует депротенизации вируса. [6]
2.4. ПРОТИВОВИРУСНАЯ АКТИВНОСТЬ АДАМАНТАНА
Среди вирусных инфекций грипп и другие острые заболевания дыхательных путей, вызываемые РНК-содержащими вирусами, занимают ведущее место.
Поскольку стадии размножения вируса в зараженной клетке еще до конца не изучены, то трудно сказать с каким именно процессом связано противовирусное действие активных производных адамантана. Однако установлено, что производные адамантана не влияют на адсорбцию вирусных частиц на поверхности чувствительных клеток и проникновение вируса в клетку [7].
Как уже упоминалось, антивирусной активностью обладают аминопроизводные адамантана (ремантадин и симметрел). Механизм их действия связан с блокированием функции ионных каналов клетки или белка вируса группы А. В институте нефтехимического синтеза были разработаны новые лекарственные вещества, которые ингибировали репродукцию вирусов гриппа А и В, а также вирусов простого герпеса. Эти лекарственные вещества представляют собой комплексные препараты адамантанов и полимерных матриц (поликарбоксилаты анионного типа на основе малеинового ангидрида и дивинилового спирта).
Данные соединения обладают токсичностью в 5-10 раз ниже, чем у ремантадина
[8].
Также осуществлена трехкомпонентная конденсация инозиндиальдегида, пропандиенфосфонистой кислоты и 1-аминометиладамантана, приведшая к образованию 9-[(1`,4`-морфолил)-3`-окси-N`-(1-адамантилалкил)-5`- пропандиенфосфинат-6`-оксиметил-2`]-гипоксантинов, обладающих противовирусной активностью в отношении РНК и ДНК-содержащих инфекционных и онкогенных вирусов [3].
Из литературных данных известно, что одним из лекарственных средств против вируса гриппа А и В является 2-(адамант-2-ил) пиперидин [9]:
5. ПРОТИВОСПИДОВАЯ АКТИВНОСТЬ ПРОИЗВОДНЫХ
АДАМАНТАНА
Число людей заразившихся и умерших от СПИДа постоянно возрастает, лекарственные вещества не всегда эффективны. По этим причинам актуально использовать в качестве иммунорегуляторов, в частности, для борьбы с вирусом СПИДа, аминоадамантановые производные следующей формулы:
где R-R3=H, арил, гетерофил, замещенный или незамещенный NH2, алкил, алкенил, алкинил [10].
Анти-ВИЧ-активностью обладает также кемантан (III). Это было показано в экспериментах с использованием ВИЧ-инфицированных человеческих МТ-4 лимфобластодных клеток. Кемантан при добавлении в культуру указанных клеток после их заражения вирусом, обладал анти-ВИЧ-активностью в широком диапазоне концентраций. При концентрации 500 мкг/мл он ингибировал экспрессию вирусных протеинов на поверхности инфицированных клеток на 50%.
При этом наблюдалось уменьшение (на 30% по сравнению с контролем) выхода растворимых ВИЧ-антигенов в культурную среду [11].
Японские исследователи разработали метод синтеза производных 3`-азидо-
3`-дезокситимидина содержащих фрагмент адамантана в положении 5`- нуклеозида. Изучение биологического действия сложного эфира (VIII), полученного из азидотимидина (VII) и (1-адамантил)-уксусной кислоты, показало, что его концентрация в паренхиматозной ткани головного мозга в 18 раз превышает величину, полученную в сравнительном эксперименте с 3`-азидо-
3`-дезокситимидином. Следовательно, введение фрагмента адамантана в 3`- азидо-3`-дезокситимидин облегчает транспорт этого лекарственного средства в ткани головного мозга, куда проникает вирус СПИДа и поражает центральную нервную систему.
Схема 1.
С целью поиска новых антиспидовых препаратов осуществлен синтез 3`-(1- адамантил) тиоуреидопроизводного тимидина (Х) взаимодействием 3`- аминотимидина (IX) с (1-адамантилфосфонил) фосфата (XI) с монофосфатом азидотимидина (XII) [3].
Схема 2.
Схема 3.
Патентуют использовать в качестве противовирусноактивных соединений, в том числе в отношении ВИЧ, полимерные аналоги адамантана.
где n=30-50 x=0,1-0,25
M=H, NH2, щелочные металлы
Z=группа ab a= NH, O b=C1-C8 алкилен [12].
6. ПРОТИВООПУХОЛЕВАЯ АКТИВНОСТЬ ПРОИЗВОДНЫХ
АДАМАНТАНА
Патентуют способ лечения рака путем вызывания апоптоза раковых клеток с помощью соединений формулы:
(Q)
(Q1)
(Q2)
где W=CH2, O, S, SO, SO2
R1=H, галоген, алкил
R2=ОН, замещенный алкил, незамещенный алкил
R3=Н, ОН, алкил, алкокси
R4=Н, алкил, галоген, алкоксил
R5=галоген, замещенный алкил, незамещенный алкил
R6=Н, ОН, галоген, алкокси
R7=Н, галоген
R8=Н, галоген, алкил
R9=Н, ОН, галоген
Y=алкил, алкилен, О, С=N
NH2
Z=N, CH
X=Q, Q1, Q2. [13]
Противоопухолевая активность среди адамантанзамещенных фософорилированных нуклеозидов найдена у 5`-o-(1- адамантилалкил)фосфорилпроизводных 1-?-D-арабинофуранозилцитозина [3].
Сложные эфиры адамантанкарбоновой кислоты и некоторые нуклеотиды общего строения
(где R=6-азаурацил, 6-меркаптопурил, аденин, гипоксантин) проявляют антиопухолевую активность.[14]
7. ДРУГИЕ БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ
АДАМАНТАНА
Замещенные амиды адамантанкарбоновой кислоты могут служить снотворными средствами. Введение адамантильного остатка в 2-оксинафтохинон приводит к получению антималярийных препаратов. [14]
Адамантиламиноспирты и их соли обладают выраженным психостимулирующим действием и при этом мало токсичны. [15]
Некоторые N-(адамант-2-ил)анилины проявляют нейротропную активность
[16], а биологическая активность N-(адамант-2-ил)гексаметиленимина проявляется по отношению к паркинсоническому синдрому [17].
В качестве иммунодепрессантов и как противовоспалительные средства предлагается включать в состав лекарственных препаратов соединения следующего строения:
где R=H, Ph
R1=H, алкил
А=адамантил
Х=О
Y=ОН
Извилистая линия обозначает С1-С5
В=фениленовое или циклогексиленовое кольцо. [18]
Предложен способ лечения лейкемии и других заболеваний, связанных с недостаточностью функций ионотропных ацетилхолиновых рецепторов. Способ основан на использовании лекарственных форм, содержащих производные адамантана следующей структуры:
где R1 и R2=H, алкил, или вместе с атомом азота образуют гетероциклическое кольцо.
R3 и R4 =Н, алкил, циклоалкил или фенил
R5=Н или фенил [19].
Из литературных данных известно, что данные вещества могут быть использованы как лекарственные средства для борьбы с нейродегенеративными заболеваниями мозга человека и животных, в частности, вызываемых белками – прионами (заболевание скрапия). Данные белки вызывают гибель нейронов.
Производные адамантана типа (XIV) ингибируют действие этих белков [20].
Кроме того алкильные производные аминоадамантана схожие по строению с соединениями типа (XIV) могут применяться для лечения заболеваний внутреннего уха и шума в ушах [21].
8. СИНТЕЗ АДАМАНТАНСОДЕРЖАЩИХ СОЕДИНЕНИЙ
ВКЛЮЧАЮЩИХ ПУРИНОВЫЕ И ПИРИМИДИНОВЫЕ КОЛЬЦА
Высокая биологическая активность и малая изученность производных адамантана приводит к высокому интересу по синтезам новых производных адамантана. Так реакцией присоединения 1,3-дегидроадамантана к 2- метилпиридину (2-пиколину) был получен 2-(адаман-1-илметил)пиридин [22].
Патентуется способ получения 5-[3(4)-R-1-адамантил]-пиримидинов общей формулы:
где R, R1=Н, Рh, низший алкил.
R1, R2, R3, R4=Н, ОН, NН2, галоген.
Данные соединения были получены взаимодействием адамантанола-1 с соответствующим пиримидиновым основанием в среде трифторуксусной кислоты при молярном соотношении адамантанол : пиримидиновое основание : трифторуксусная кислота 1 : 1 : 6 [23].
Преображенской и сотрудниками было осуществлено взаимодействие уридина с дихлорангидрином 1-адамантилфосфоновой кислоты в пиримидине. В результате получили неразделимую смесь двух веществ [4]. Дальнейшие исследования показали, по данным ЯМР, масс-спектроскопии и отсутствию подвижности при электрофорезе на бумаге в фосфатно-щелочном (рН 7,7) и боратном (рН 9,2) буферах, полученные соединения являются изомерными цикло-(1- адамантил)фосфонатами уридина (IIa) и (IIIa):
где X=OH – a
X=OAc – б
Х=F – в
Аналогичные соединения образовывались при взаимодействии 5`-о- ацетилуридина и 5`-фтор-5`-дезоксиуридина с дихлорангидридом 1- адамантилфосфоновой кислоты. Однако реакция с 2`,3`-о-изопропилиденуридином в этих же условиях не пошла [25]. Смесь диастереомерных по фосфору соединений получается также при взаимодействии 5-бром-, 5-фто...
ВНИМАНИЕ!
Текст просматриваемого вами реферата (доклада, курсовой) урезан на треть (33%)!
Чтобы просматривать этот и другие рефераты полностью, авторизуйтесь на сайте:
|
|
|
Добавлено: 2010.10.21
Просмотров: 1255
|
Notice: Undefined offset: 1 in /home/area7ru/area7.ru/docs/linkmanager/links.php on line 21
При использовании материалов сайта, активная ссылка на AREA7.RU обязательная! |
